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膽汁酸在健康和疾病患者中與糖代謝的關係

文獻導讀

膽汁酸是一種兩性分子（有親水性的也有疏水性的），可以形成一種微團（Micelle），促進腸道中營養物質、脂質及親脂性維生素的吸收、乳化和轉運。最近，膽汁酸也被報道可以作為一種訊號分子，參與多效應生理生化反應，比如葡萄糖和能量代謝。膽汁酸的產生和分泌可以參考我以前的分享^[1]，此處不再贅述。

文獻簡介

原標題：Bile acids in glucose metabolism in health and disease
譯名：膽汁酸在健康和疾病患者中與糖代謝的關係
期刊：《The Journal of Experimental Medicine》
IF

: 10.790
通訊作者：Eran Elinav (個人主頁：http://www.weizmann.ac.il/immunology/elinav/)
擅長領域：「The Microbiota, Immunity, Inflammation and IBD, Metabolism, Cancer, Nutrition 」
通訊地址：Department of Immunology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.

摘要

• 膽汁酸（Bile acids，BAs）是由膽固醇在肝臟代謝產生的代謝物，其可以促進腸道對脂質物質消化吸收和轉運；
• 最近，隨著對膽汁酸研究的深入，逐漸發現膽汁酸還能作為一種重要的訊號分子，起到調控葡萄糖、脂質和能量代謝的作用，並且是通過與法尼醇核受體（nuclear hormone farnesoid X receptor, FXR）和Takeda G蛋白偶聯受體5（Takeda G protein receptor 5, TGR5）結合的方式，可以影響腸道中腸降血糖素的分泌，肝臟糖異生作用，``糖原合成，``能量消耗，炎症以及腸道菌群的組成;
• 膽汁酸代謝和訊號途徑的改變與肥胖和2型糖尿病相關，對2型糖尿病患者施用膽汁酸螯合劑，或者對病態肥胖患者進行肥胖外科手術，可以使與膽汁酸譜及其訊號通路相關的血糖反應得到顯著改善;
• 這篇文章主要對膽汁酸在健康和疾病個體中對可以使與膽汁酸譜及其訊號通路相關的血糖反應得到顯著改善葡萄糖代謝的作用，並且對於膽汁酸在血糖反應中的影響的理解有什麼不足,以及挑戰是什麼進行了綜述；另外還對膽汁酸將來用於治療高血糖和糖尿病中的治療方法進行了猜想

文章內容

膽汁酸訊號及調節血糖反應

膽汁酸除了兩個主要的受體——FXR受體和TGR5受體（也稱為GPBAR1，M-BAR和BG37）可以調節膽汁酸訊號途徑外。還包括其他的一些膽汁酸受體，比如維生素D受體（VDR），``孕烷X受體（PXR），``鞘氨醇-1磷酸受體2（S1PR2），``毒蕈礆Ｍ2受體以及本構雄烷受體（CAR）。這些受體除了與肝臟脂質和類固醇代謝相關外，還可以調控某些具有肝臟毒性的膽汁，進行解毒作用

FXR受體

• 不管是耦合了甘氨酸或者牛磺酸的膽汁酸，還是遊離膽汁酸都可以和FXR結合。但是迄今為止，認為鵝去氧膽酸和FXR的親和性最強。FXR可以在肝臟、腸道、白色脂肪組織等部位表達，使得FXR可以發揮不同的生理功能。

• FXR與維甲酸X受體（retinoic x receptor, RXR）結合形成異源二聚體，因此可以抑制膽汁酸經典合成途徑的限速酶——CYP7A1的表達，從而弱化肝臟中膽固醇向膽汁酸轉變的能力。FXR抑制CYP7A1的可能機制有：1）肝臟中，FXR通過誘導SHP（small heterodimer partner, 小異源二聚體伴侶）表達，從而抑制CYP7A1的表達； 2）在腸道中，FXR提高了成纖維細胞生長因子19（FGF19；FGF15則在小鼠中）的迴圈水平，從而減少CYP7A1和CYP8B1的表達，抑制了膽汁酸的合成（見圖一）
  

• 腸道細胞中FGF15/19是通過肝臟FGF4/βKlotho 受體對CYP7A1和CYP8B1產生抑制作用的 。CYP7A1在肥胖小鼠中的過表達會導致小鼠體重的降低，改善葡萄糖不耐受，胰島素抵抗，血脂異常，肝臟脂肪變性，炎症以及纖維化變性，說明肝臟中CYP7A1的表達可以減緩與肥胖相關的代謝紊亂。

• 餐後不同組織中FXR 的啟用會通過誘導SHP來抑制基因表達和阻斷cAMP-response element-binding protein（CREB）及過氧化物酶增值啟用受體α的活化來抑制細胞自噬。

TGR5受體

TGR5是一種可以在多種器官或者組織中表達的受體：如腸道、膽囊、棕色和白色脂肪組織、骨骼肌、大腦、胰腺。膽汁酸啟用 TGR5後導致cAMP的產生，反過來啟用不同組織及細胞型別中的蛋白激酶A （PKA）通路。

1. TGR5受體與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)

• 膽汁酸啟用TGR5後可以提高腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）。GLP-1可以作用於胰島β細胞來調節依賴於葡萄糖刺激的胰島素分泌。說明TGR5在腸道L細胞的訊號作用可以誘導線粒體氧化磷酸化，ATP/ADP的比值升高，ATP依賴性鉀離子通道（KATP）關閉，而細胞內鈣離子的活動增強，所以導致GLP-1的分泌和葡萄糖穩態提高。Trabelsi 發現腸道 GLP-1的分泌與FXR的調控呈負相關，通過抑制pro-glucagon基因表達和抑制GLP-1的分泌。這些結果表明膽汁酸啟用腸道中的TGR5和FXR會對GLP-1對產生和分泌有兩種截然不同的影響。然而，腸道中TGR5的啟用在進食後迅速被啟用，但是FXR的啟用則會延遲，因為其依賴於轉錄啟用。這種差異導致了一個啟用，一個抑制GLP-1的分泌。
• 一些研究也表明2型糖尿病患者通過RYGB減肥手術後，一個顯著的特徵就是禁食和餐後的膽汁酸水平顯著上升了。膽汁酸水平的改變與FGF19，GLP-1，PYY正相關，但是目前還沒有追蹤到膽汁酸與TGR5訊號通路及腸降血糖素之間的因果關係。
• 與野生型小鼠相比，飼餵高脂飲食的小鼠其TGR5的表達升高，而且一個顯著的特徵就是：經葡萄糖刺激引起的胰島素分泌增多，與用TGR5激動劑處理過的肥胖和糖尿病小鼠的結果相似，即減少肝臟葡萄糖的產生。相反的是，TGR5缺陷鼠則表現出葡萄糖不耐受和胰島素分泌失調，但是可以通過補充TGR5的激動劑得到緩解。鑑於TGR5訊號通路的有益效果，一些結果也發現在高血糖症患者中GLP-1的水平顯著減少，而接受了高劑量的TGR5激動劑——SB-756050的二型糖尿病患者其GLP-1水平則會提高。
• 但是，也有研究者發現，齧齒動物系統性暴露在TGR5激動劑下會使得膽囊的體積增大。所以值得考慮的是一個理想的TGR5激動劑必須是那種可以靶向到特定腸道部位的L細胞卻不會影響其他部位的組織或者是細胞。事實上，Lasalle et al.最近新報道了一種可以靶向區域性腸道的TGR5激動劑，並且發現通過口頭灌餵給肥胖和胰島素抵抗的小鼠不僅使其GLP-1的水平提高，而且葡萄糖不耐受也顯著改善了。
• 雖然腸道TGR5激動劑不會對正常體重小鼠的膽囊體積大小造成顯著的變化。所以腸道TGR5激動劑對人類膽囊以及其對2型糖尿病的潛在治療效果還是需要更加深入的研究

2. TGR5與能量消耗

TGR5除了可以調控GLP-1的產生和分泌，還可以誘導依賴於 cAMP 甲狀腺激素啟用酶2型——碘化甲腺氨酸脫碘酶，成為棕色脂肪組織和骨骼肌能量消耗增加的原因。並且這一變化是通過甲狀腺素向三碘甲狀腺氨酸轉變實現的，很大程度確定了甲狀腺激素受體對能量消耗的調控作用。儘管 Patti et al.在2009年發現肥胖個體經過RYGB手術後與沒有做手術的肥胖個體相比，BA 水平提高了，但是與甲狀腺刺激激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)負相關。然而，膽汁酸作用於TSH的機制還不清楚。

• 最近還發現了一種新的BA訊號與能量消耗相關的機制，Worthmann et al. 發現小鼠暴露在寒冷環境下，可以引起棕色脂肪組織對膽固醇脂蛋白的吸收增加和肝臟Cyp7b1表達提高。這也就介導了膽汁酸生成的替代途徑，從而調控腸道菌群組成以促進適應性生熱作用。
• 胰島β細胞(Pancreatic β cell)可以表達TGR5和FXR，通過提高細胞內鈣離子濃度促進依賴葡萄糖刺激的胰島素分泌；胰島α細胞可以表達TGR5（見圖二）
• 總體來看，在大多數研究中，腸道中FXR的啟用一般會對高血糖症造成有害的影響，然而TGR5訊號通路可以改善血糖控制和能量穩態。所以，一個很好的策略就是：啟用TGR5訊號的同時阻斷FXR訊號可能是未來作為一種控制二型糖尿病血糖反應的新方法。但是背後潛在的具體的生理學機制還需要更深入的研究。

調節膽汁酸譜的因素

• 有幾個因素影響BA濃度，從而影響BA-FXR和TGR5訊號傳導（圖2）。首先，BA的濃度取決於食物在腸道通過的時間。因此，與禁食狀態相比，BA譜在餐後水平更高。這是由於餐後分泌到小腸中的BAs增多了，增加了腸肝迴圈中膽汁酸的量，並且可能使肝臟CYP7A1的轉錄和活力增強。其次，肥胖會影響BA譜（圖2）。對於混合膳食，肥胖受試者可能表現出略為升高的迴圈膽汁酸水平。其他研究表明，肥胖患者中觀察到的BA水平的變化包括BA比率的改變和膽汁酸甘氨酸偶合物的鈍角偏移。瘦者和肥胖患者之間BA組成的差異可部分歸因為肝臟BA轉運蛋白的表達降低，以及12-α羥基化BA合成的增加。第三，胰島素和葡萄糖可以顯著改變BA組成和豐度（圖2）。用鏈脲佐菌素處理以誘導高血糖症或者肥胖和糖尿病的小鼠表現為血清BA水平升高和膽汁酸譜增多。這種效應可以通過增Cyp7a1基因啟動子的乙醯化和降低甲基化來誘導Cyp7a1 mRNA表達來進行調控。與齧齒動物的結果一致，接受口服葡萄糖耐受試驗的人群某幾種BA的水平增加。對人進行的正常血糖 - 高胰島素鉗夾研究發現，胰島素導致迴圈BA的水平顯著減少，並且這種效應在肥胖受試者中減弱。在人類中，12-羥基化BA的升高與胰島素抵抗相關。 Haeusler等人研究了導致BA池中這種差異的機制，並發現在具有正常生理功能的小鼠中，通過上調Cyp8b1和使FXR活性正常化，胰島素訊號啟用FoxO1維持12-羥基化BA的產生。在肥胖和胰島素抵抗小鼠中，受損的胰島素和FoxO1訊號導致產生的12-羥基化的BA量水平過高。第四，晝夜節律也可以影響BA組成，導致進食後膽汁酸產生顯著增加。在小鼠中，這些晝夜變化似乎受Cyp7a1的轉錄，生物鐘基因Rev-erbα和Fgf15的調控。最後，也有關於性激素會影響BA代謝的研究報道，但有關男性和女性在基線空腹BA水平存在差異的報道仍然是存在爭議的。

膽汁酸和腸道菌群

• 腸道菌群通過將來源於宿主的初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸以及通過膽鹽水解酶的解耦合作用對膽汁酸的合成，修飾和訊號通路發揮著關鍵的作用。這一點目前是比較清晰的，比如無菌鼠和經抗生素處理的小鼠體內初級膽汁酸顯著更多，次級膽汁酸顯著更少。說明腸道菌群對維持膽汁酸的多樣性起著核心的作用。
• BA-FXR訊號和腸道菌群調控相關可能是臨床相關，肥胖手術對於葡萄糖和體重的影響和菌群的變化是相關的，並且依賴於FXR訊號。如果進一步去研究腸道菌群和膽汁酸訊號，以及對血糖控制的影響，可能可以幫助我們確定是否通過補充某種膽汁酸來調控腸道菌群組成而作為一種治療高血糖症的途徑。此外，可以通過研究微生物-膽汁酸軸來鑑定可以調控膽汁酸訊號通路的微生物種類，從而通過使用靶向益生菌或者益生元來改善糖尿病患者的血糖反應。

膽汁酸與炎症

炎症反應是膽汁酸調節血糖反應過程中涉及的另一種生物學機制，那是因為發現慢性低度炎症與葡萄糖穩態關係密切。

• 小鼠模型和原代肝細胞實驗表明奧貝膽酸(obeticholic acid)可以通過抑制NF-κB活性導致促炎症細胞因子表達減少從而獲得抗炎症特性，但同時也有相反的研究結果。
• 炎症小體是一種存在於細胞質中的先天免疫蛋白複合體，可以被致病菌及內源性組織損傷相關訊號啟用，近年來發現其可以調節肥胖和血糖反應。一旦某個訊號被啟用，NLRs(NOD-like receptors)可以形成成熟的炎症小體複合物。到時啟用炎症級聯反應，如加工成熟細胞因子，IL-1β，IL-18，控制細胞死亡——細胞凋亡。
• 最近一些研究表明TGR5可以通過抑制促炎症細胞因子來誘導抗炎症反應。從TGR5缺失的小鼠中所分離的來源於骨髓的巨噬細胞表現出LPS誘導的細胞因子表達和巨噬細胞遷移的顯著減少，其由mTOR和CCAAT /增強子結合蛋白β（C /EBPβ）的AKT依賴性啟用介導。同時，其他研究表明，TGR5的啟用可以抑制LPS誘導的促炎細胞因子和NF-κB磷酸化和訊號傳導，但在TGR5缺陷小鼠中未觀察到。總之，這些研究表明，**TGR5啟用可以減少全身炎症和巨噬細胞向脂肪組織的浸潤，這可能導致肥胖中葡萄糖和胰島素敏感性的改善。與TGR5在減輕炎症中的作用一致，Guo等證明BA-TGR5訊號誘導對NLRP3炎性體的抑制作用，這反過來改善了胰島素敏感性和葡萄糖耐受，表明先天免疫細胞中BA-TGR5訊號傳導與代謝功能之間可能存在聯絡。未來的研究將更加需要理解BA訊號和免疫細胞之間的相互作用的生物學機制，及其對健康和T2DM患者體內炎症小體和和血糖代謝的影響。

膽汁酸在血糖控制的臨床相關性

1. T1DM (一型糖尿病)

• 在關注齧齒動物和人類的T2DM的研究中，幾乎專門研究了BA對高血糖症和糖尿病的臨床影響。相反，BA對1型糖尿病（T1DM）發病機制的貢獻仍然較少。通過鏈脲佐菌素處理小鼠可產生一型糖尿病小鼠模型，鏈脲佐菌素對產生胰島素的β細胞具有高毒性。在該模型中開發T1DM後，小鼠血清，膽囊和腸中的總BA水平顯著升高，而膽囊和糞便中的次級BA水平較低。同樣，與健康對照組相比，患有T1DM的兒童（即使各方面控制的很好）也會改變尿液和血清BA組成。同樣地，與健康成人相比，具有良好或控制不良患有T1DM的成年人顯示出迴圈BA的改變的特徵。
• 總的來說，這些研究表明，即使在誘導血糖正常後，T1DM中BA組成的改變仍然存在，這表明改變的BA譜與T1DM進展之間潛在但尚未證實的因果關係需要進一步研究。

2. T2DM(二型糖尿病)

• BAs對T2DM患者血糖反應調節的貢獻主要通過BA螯合劑的作用和患者減肥手術所證實的效果來證明，因為這可以顯著影響葡萄糖水平和BA譜。
• 出乎意料的是，BA螯合劑對T2DM患者和糖尿病齧齒動物的血糖控制和胰島素敏感性有益，比如：一種BA螯合劑，colesevelam，是美國食品和藥物管理局批准用於治療糖尿病的藥物。 用colesevelam治療12周的T2DM患者顯示HbA1c和餐後血糖水平顯著降低。用colesevelam治療的肥胖和糖尿病小鼠表血糖反應得到改善的雙重機制可能是：（1）LGR細胞中TGR5介導的GLP-1分泌和（2）腸道胰高血糖素表達。 colesevelam的有益代謝作用也依賴於FXR訊號傳導，因為FXR缺失減少了藥物的作用。 假設，與BA螯合劑類似，能夠影響BA訊號傳導的藥物也可作為未來T2DM治療的方式。
• 許多關於人類和齧齒動物是研究證明了減肥手術在改善甚至使T2DM血糖水平得到改善的具體功效。觀察到血糖反應的改善早於體重減輕的變化，表明手術對葡萄糖代謝的作用不依賴於體重的變化。有趣的是，減肥手術也會影響BA代謝而導致腸肝迴圈紊亂，從而導致BA水平升高。減肥手術中使得BA水平升高的機制目前尚不清楚，可能包括誘導迴腸中對BA的重吸收，膽汁轉移後肝臟重吸收相反減少 ，減少了肝臟葡萄糖的產生，提高腸道糖異生，以及腸道微生物群落的變化。在減肥手術中控制BA的其他機制包括FXR和TGR5訊號傳導的修飾啟用。 BA譜的改變被認為是減肥手術後正向影響葡萄糖代謝的機制之一。經歷減肥手術的FXR缺失肥胖小鼠表現出體重減輕和葡萄糖不耐受的改善，表明BA-FXR訊號傳導可控制減肥手術後小鼠的體重和血糖。然而，由於不同的測量方法，缺乏校正對照組，以及不同人群研究只關注的一些（但不是全部）BA，再者佇列之間的外科手術差異，導致減肥手術後迴圈BA的組成研究不一致。此外，在RYGB之前和之後去跟蹤T2DM患者的一些研究表明，葡萄糖耐量和胰島素敏感性的變化早於BA的變化，指出在RYGB之後的迴圈BA可能不會驅動血糖反應的變化，而是可能構成次要影響的可能。總的來說，目前BA對減肥手術中葡萄糖代謝調節的貢獻仍不清楚，沒有明確的證據表明可以將術後BA改變與術後葡萄糖控制改善聯絡起來。
• 另一種通過調控BA水平來治療高血糖和T2DM的方法就是抑制頂端鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白（ASBT）。 ASBT在遠端迴腸中表達，並且對於維持BA在小腸中的重吸收起重要作用，尤其是腸肝迴圈中起到關鍵的作用。 通過抑制ASBT可減少迴腸中BA吸收並誘導糞便中BA的排洩。 在肝臟中，ABST抑制劑通過誘導Cyp7a1和Cyp8b1而刺激BA產生並抑制迴腸中Fgf15的表達。 重要的是，ASBT抑制劑可提高胰島素敏感性，降低糖尿病和飲食誘導的肥胖和葡萄糖耐受不良的齧齒動物模型中的高血糖症和提高腸促胰島素水平。 但是，需要進一步的研究來確定ASBT抑制劑對T2DM患者的療效和安全性。

挑戰和前景

從小鼠和人類研究中我們可以知道一些BA可能在調節健康和T2DM中的血糖反應中起重要作用。 這些作用的機制是多種多樣的，因為BA-FXR和TGR5訊號調節腸促胰島素分泌，肝葡萄糖穩態，炎症，能量消耗，所有這些已被證明對葡萄糖和能量代謝產生重大影響。 此外，BA和腸道微生物組之間的相互作用導致BAs和微生物組組成的相互調節，其平衡可能影響血糖反應。 因此，BA訊號受損以及相關的生態失調可能導致T2DM和其他與肥胖相關的代謝併發症（圖3）

1. 挑戰

• 然而，仍然存在一些限制我們理解關於BA對人類健康和疾病個體血糖反應的貢獻的因素。其中，我們知道小鼠和人在與BA生物學相關的許多方面都有本質的不同。例如，小鼠和人類具有不同的BA譜組成，這也是導致各自的研究中產生不同的生理效應和介入結果。例如，小鼠產生一種FXR拮抗劑——tauro-β-鼠李酸（T-β-MCA），其對細菌膽汁鹽水解酶具有抗性，因此可以維持腸內穩定並用作腸道FXR的拮抗劑。因此，口服T-β-MCA衍生物甘氨酸-β-鼠膽酸（Gly-MCA）可降低小鼠迴腸中FXR訊號，從而改善肥胖，胰島素抵抗和肝臟脂肪變性，降低血清神經醯胺水平。相反，人類不能產生T-β-MCA，而是以CDCA和膽酸（CA）作為其主要的BA。這些分子可能介導不同於齧齒動物的一系列下游反應。另一個關於物種間功能差異的例項包括小鼠對FXR啟用的反應是優先誘導腸道表達FGF15，而人中是表達FGF19。因此，當需要從小鼠的FGF15研究中獲得的結果外推至人體時要特別注意。也就是說，基於小鼠的發現表明BA在血糖反應中的調節作用可能不一定適合人類。
• 另外一個限制就是人群中個體間的腸道微生物組成本來就是有差異的。 這也就導致了人群中膽汁酸譜具有個體特異性，其影響疾病發病機理以及對BA相關的醫學干預的響應也是會存在個體差異的。

2. 前景

• 儘管存在這些限制和挑戰，但使用腸道FXR的合成拮抗劑和TGR5的激動劑在改善肥胖和糖尿病齧齒動物的血糖控制方面的結果還是非常有前景的。 腸道FXR拮抗劑減弱肝臟糖異生並降低腸道和血清中神經醯胺的水平，而TGR5激動劑可以促進腸道L細胞分泌GLP-1和啟用棕色脂肪細胞中的生熱作用。 因此，對於高血糖症的理想治療手段可以結合腸道特異性FXR拮抗劑與TGR5激動劑，其可以防止源自肝FXR訊號傳導的不良作用。
• FGF19可以代表另一種潛在的與BA相關治療靶標。 越來越多的證據表明FXR訊號誘導腸道FGF19的表達與葡萄糖穩態呈正相關。 此外，對肥胖和糖尿病小鼠施用FGF19可以改善血糖反應，而在血糖正常後，在T2DM受試者中FGF19升高。 總之，這表明FGF19誘導可能作為一種潛控制T2DM中血糖反應的新型治療方式。 然而，FGF19表達也可以促進肝細胞癌的發生。所以， 設計一種既可以保持腸道BA調節活性又不促進肝癌發生的FGF19類似物可以潛在地改善糖尿病患者的血糖控制，同時保持足夠的安全性。

總結

總的來說，BA對代謝功能的影響是非常複雜且緊密調控的，通過靶向BA訊號來改善T2DM患者和T1DM患者中的血糖反應是一項非常有前景的干預和治療手段。主要挑戰是著手開發組織特異性方式操縱BA訊號傳導的藥物，使其既可以顯著地使血糖反應正常化又不會引起明顯的副作用。 這種干預措施可能有助於治療和預防各種與慢性代謝綜合徵相關的疾病。

參考

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/yk7MtaeQWasvFp-pZD7AWw
[2] 原文連結：https://pan.baidu.com/s/1YtR-wpuDmh32KQ1ujTHRnw
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