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全基因組關聯分析(GWAS)掃不出訊號怎麼辦(文獻解讀)

假如你的GWAS結果出現如下圖的時候,怎麼辦呢?GWAS沒有如預期般的掃出完美的顯著訊號,也就沒法繼續發揮後續研究的套路了。

最近,nature發表了一篇文獻“Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders”,活生生的演繹了怎麼將糟糕的結果自圓其說。

 研究發現佇列:英國人群

6,987cases and 9,270 controls of European ancestry only  

BOLTlinear mixed models 

sexas a covariate 

MAF≥ 5%  

imputationquality score  ≥ 0.9 

重複佇列:澳大利亞人群

Themajority(>95%) were under 18 years old  

Themajorityof patients had developmental delay or intellectual disability,andmalformations involving at least one organ  

研究表型:神經發育障礙(DDD)

研究方法:

 

研究結果:

DDD疾病的分佈:

可見大多數個體主要表現為認知功能、學習能力遲緩,且受影響的器官大多數在3-4個。

過濾分析的人群(只挑選祖先為歐洲的群體,其他祖先來源的群體不被納入分析):

將PCA集中在歐洲的群體納入後續的研究

 

GWAS結果:

表型這麼繁多,不出意外的沒有任何訊號,但這不影響大神的心情,大神給出的解釋是嚴重的罕見疾病沒有訊號也正常。

於是,接下來,繼續做GWAS的常規套路,計算遺傳相關性:

遺傳相關性結果:

受教育水平、智力與DDD疾病負相關,精神分裂症、注意力缺陷多動症與DDD疾病正相關;

DDD疾病的常見變異遺傳度為7.7%,與自閉症(h2 = 11.8%, s.e. = 1.0%) 和抑鬱症 (h2 = 8.9%, s.e. = 0.4%) 的遺傳度接近,說明常見變異也能影響罕見疾病的患病風險。(注:這一句是原文說的,文獻的圖片並沒有展示出來)

​多基因風險得分:

在DDD患者的常見變異中,與出生體重,身高,顱內容積,自閉症顯著相關,這表明常見的遺傳變異既影響總體風險,也影響通常被認為是單基因的神經發育障礙的臨床表現。

 

 

參考文獻:

Niemi, M. E. K. et al. Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature 562, 268-271, doi:10.1038/s41586-018-0566-4 (2018).