GWAS: 阿爾茲海默癥和代謝指標在大規模全基因組數據的遺傳共享研究
今天要講的一篇是發表於 Hum Genet 的 "Shared genetic architecture between metabolic traits and Alzheimer‘s disease: a large-scale genome-wide cross-trait analysis" 。很中規中矩的一篇文章，沒有什麽大的亮點的。寫它的主要原因整篇文獻思路很流暢，次要原因是我懶，不願意看費腦子的文章。
以下，進入主題：
背景
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阿爾茨海默病（AD）是一種進行性和破壞性的神經退行性疾病，其主要表現在於記憶，認知功能，語言和行為的損害。2016年，估計全球超過4400萬人受到影響，到2050年，患病率幾乎將增加三倍。
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之前的研究發現，代謝綜合征，包括腹部肥胖，高血壓，低HDL，高血糖和高甘油三酯血癥等臨床癥狀與認知衰退和結構性腦變化如皮質變薄相關；
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一個可能的假設來解釋代謝與AD之間的聯系是這兩者具有常見的遺傳病因。
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代謝性狀和阿爾茨海默病可能具有相似的臨床或流行病學風險因子，並且這些風險因子可以源自相同的遺傳變異。具體而言，文章最初的假設是AD與葡萄糖相關性狀相關，以T2D，空腹血糖和空腹胰島素為代表。這也是本文研究代謝特征與阿爾茲海默病遺傳關系的原因。
方法
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研究設計、數據總結和質量控制
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使用LiftOver工具將含有NCBI36 / hg18參考基因組的GWAS匯總數據轉換為GRCh37 / hg19；
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過濾掉具有次要等位基因頻率（MAF）<1％的變異
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連鎖不平衡得分回歸分析
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通過LD得分回歸（LDSC）進行了全基因組遺傳相關分析
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分區遺傳相關性分析
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利用LDSC計算transcribed region, transcription factor binding sites (TFBS), Super Enhancer, intron, DNaseI digital genomic footprinting (DGF) region, DNase I hypersensitivity sites (DHSs), fetalDHS and histone marks H3K9ac, H3K4me1, H3K4me3, H3K27ac這些區域在兩個表型間的遺傳相關性
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局部遺傳方差分析
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ρ-HESS評估局部遺傳方差分析
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空腹血糖與空腹胰島素的薈萃分析
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跨性狀薈萃分析
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使用SHet進行基於固定效應模型的跨表型薈萃分析
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應用PLINK聚集功能（參數：--clump-p1 1.6e-8 --clump-p2 1e-5 --clump-r2 0.2 --clump-kb 500）來確定彼此獨立的頂部基因座
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通路分析、組織富集分析和轉錄組關聯分析（TWAS）
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使用WebGestalt tool 來評估過度表達的共享基因；
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使用FUSION包進行整合轉錄組範圍的關聯分析；
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候選基因的優先次序分析
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優先考慮與TWAS功能分析重疊的基因；
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當沒有與TWAS重疊的基因時，則考慮與感興趣的性狀最具生物學相關性的基因/基因家族；
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孟德爾隨機化分析
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使用MR-PRESSO在兩種連續性狀（空腹血糖和HDL）和AD之間進行孟德爾隨機化分析；
結果
阿爾茲海默病與代謝指標的遺傳相關性
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阿爾茲海默病與空腹血糖值為遺傳正相關（Rg = 0.169, P = 0.081），與空腹胰島素呈遺傳負相關（Rg = − 0.196, P = 0.087 ），與高密度脂蛋白呈遺傳負相關 ( Rg = − 0.137, P = 0.0436 )
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沒有發現阿爾茲海默病與BMI、腰臀比、二型糖尿病、低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯有遺傳上的相關性
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功能範疇的分區遺傳相關分析
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分區遺傳相關性分析的主要作用是將全基因組分為轉錄區、外顯子區、DHS區等，分別計算每個區域在兩個表型間的遺傳相關性，進一步細化基因組的哪個區塊共同影響了兩個表型；
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在分區LDSC分析中，通過11個功能註釋來評估AD和3個代謝性狀之間的遺傳相關性，發現AD和代謝特征具有相似的遺傳相關模式；
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阿爾茲海默病和空腹胰島素在內含子區域具有最高水平的遺傳相關性（Rg = -0.366）；
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阿爾茲海默病和高密度脂蛋白在轉錄區域具有最高水平的遺傳相關性（Rg = -0.1471）；
阿爾茲海默癥與代謝特征之間的局部遺傳相關性
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區域(chromosome 19: 44,744,108–46,102,697) 在兩個表型間顯示出強烈的局部遺傳相關性，AD與T2D：P = 6.78 × 10− 22 , AD與LDL：1.74 × 10− 253 , AD與HDL 7.94 × 10− 18
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阿爾茲海默病與代謝特征之間的跨性狀薈萃分析
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阿爾茲海默病和空腹血糖
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在跨性狀薈萃分析中發現了4個與AD和空腹血糖相關的基因組顯著水平的基因座；
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第一個基因座（index SNP: rs10501320, Pmeta = 2.80 × 10− 16）與基因MADD，ACP2和AGBL2非常接近，後者被發現在胰島素敏感性，溶酶體，小腦功能和免疫復合物中發揮作用；
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第二個基因座（index SNP: rs12805422, Pmeta = 1.57 × 10− 13）被定位到基因C11orf94和CRY2，其編碼參與調節生物鐘的黃素腺嘌呤二核苷酸結合蛋白；
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第三個基因座（(index SNP rs1483121 Pmeta = 6.10 × 10− 10）與OR4S1的基因間間隔區接近，OR4S1與G蛋白偶聯受體活性和跨膜信號傳導受體活性有關；
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第四個基因座上的TCF7L2是一種眾所周知的糖尿病風險基因，它對葡萄糖誘導的胰島素分泌具有強烈的抑制作用；
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阿爾茲海默病和空腹胰島素
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對阿爾茲海默病和空腹胰島素進行薈萃分析後，共鑒定出3個基因座；
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第一個基因座（index SNP: rs2279590, Pmeta = 1.14 × 10− 17）編碼參與基本生物事件如細胞死亡，腫瘤進展，和神經變性疾病分泌分子伴侶蛋白的基因；
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由rs6656401（P meta = 3.71× 10-15）代表的第二個基因座定位於編碼膜蛋白的基因CR1和CR2；
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第三個基因座（index SNP: rs4803750, Pmeta = 6.54 × 10− 13）位於BCL3附近，BCL3編碼載脂蛋白，其多態性與已經發表的GWAS中的阿爾茲海默病易感性有關；
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AD和HDL
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AD和HDL之間的交叉表型薈萃分析鑒定了20個全基因組顯著位點，最顯著的基因座主要有APOE / APOC1基因 (index SNP rs157595, Pmeta = 1.21 × 10− 97)；
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2q14.3上的BIN1（index SNP rs6733839, Pmeta = 3.19 × 10− 25）和22q11.21上的CCDC116（index SNP rs5754166, Pmeta = 3.61 × 10− 12）顯示出與AD和HDL強相關；
跨性狀薈萃分析結果與基因型 - 蛋白質關聯（pQTL）之間的重疊
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23個基因座與基因型 - 蛋白質關聯（pQTL）區域重疊
生物途徑，組織富集和TWAS
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阿爾茲海默病與空腹血糖特性和空腹胰島素性狀共享澱粉樣蛋白代謝過程途徑（FDR <0.01），並且與HDL性狀共享蛋白質脂質重塑的膽固醇轉運和感知知覺相關通路（FDR <0.01）
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GTEx富集分析鑒定了五種獨立組織表達；
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AD和空血糖顯著富集組織：血液，心臟，肝臟，肌肉和胰腺;
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AD和空腹胰島素：血液，肝臟，胰腺，小腸和脾臟;
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AD和HDL：血液食管，心臟，肝臟和胰腺；
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文獻來源：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30805717
GWAS: 阿爾茲海默癥和代謝指標在大規模全基因組數據的遺傳共享研究