圖論在識別人腦網路連通性模式中的應用
20世紀90年代中期開始使用功能磁共振成像（fMRI）對人腦連線體進行分析，並且在發現人類認知和神經系統疾病的神經基礎方面引起了越來越多的關注。通常，來自fMRI資料的大腦連線模式可分為各種神經單元之間的統計依存關係（功能連線）或因果相互作用（有效連線）。計算方法，尤其是基於圖論的方法，最近在理解大腦連通性結構中發揮了重要作用。由於圖論分析的出現，這篇文章系統地描述了在各種認知和神經學應用中，如何使用fMRI通過不同神經元單元的相互作用來揭示大腦特性。此外，本文概述了用於構建大腦網路的現有功能連線和有效連線方法，以及它們的優缺點。
本文探索從1990年至今人類大腦連通性計算方法的發展，重點是圖論。Cochrane Collaboration的工具用於評估個別研究中出現偏差的風險。結果表明，圖論及其在認知神經科學中的意義自
人腦由860億個神經元組成、通過150萬億突觸連線，允許神經元向其他神經元傳輸電訊號或化學訊號。隨著神經科學家尋求理解認知、行為和感知背後的綜合資訊，將人腦建模為複雜系統的研究顯著增長。從連線模式的角度探索人腦揭示了關於大腦結構、功能和因果組織的重要資訊。在連通技術中，功能連線和有效連線是近年來計算研究的焦點。功能連線指的是空間遠端的神經生理事件之間的時間相關性，而有效連線指的是大腦網路的神經元單元之間的因果相互作用。
人腦是世界上最複雜的網路之一，近年來對其靜態和動態特性的研究經歷了爆炸式增長。圖論和網路神經科學的進展為理解這一複雜現象及其建模的細節提供了機會。圖論方法已經建立了一個數學框架來模擬網路元素之間的成對通訊。在人類神經科學中，圖論通常應用於功能或有效連線。然而，大多數研究都致力於功能連線。
基於圖的網路分析揭示了關於人腦網路拓撲結構的有意義的資訊，例如小世界、模組化組織和高度連線或集中的中樞。
神經影像學的最新進展使得人類連線體在不同應用中的定位成為可能。大腦功能可以通過神經成像技術進行定位，該技術通過正電子發射斷層掃描(PET)評估新陳代謝的變化，或者通過功能磁共振成像評估血氧水平依賴(BOLD)反應的變化。結構路徑可以使用擴散張量成像(DTI)來捕獲，其中磁共振成像可以用於追蹤白質束。最後，可以從腦電圖(EEG)或腦磁圖(MEG)中確定大腦活動的時間和位置，腦電圖或腦磁圖分別測量顱骨外的電訊號和磁訊號。單獨或一起使用，這些技術構成了科學家研究人腦網路生理學的神經成像工具包。其中，功能磁共振成像和正電子發射斷層掃描提供了相對較低的時間解析度，但具有顯著的空間解析度，使它們特別適用於確定神經訊號在哪裡產生。然而，正電子發射斷層掃描可以測量5-10立方毫米區域的代謝變化，而功能磁共振成像可以分辨到3立方毫米甚至更低。此外，正電子斷層掃描比功能磁共振成像昂貴得多，需要放射性同位素才能工作。在過去的二十年裡，激增的fMRI研究在靜息態或任務執行期間將神經功能對映到大腦的不同部分，然而更多的注意力集中在靜息態功能磁共振成像(rs-fMRI)資料上。
研究方法
本文是根據PRISMA指南進行的，基於研究問題和搜尋策略以減少研究預期對綜述的影響。此外，文獻搜尋和系統綜述遵循Cochrane Collaboration指南，以最大限度地減少偏差和錯誤的風險。
具體研究問題如下：
1.使用功能磁共振成像模擬大腦連線模式的計算方法是如何演變的？
2.如何對使用功能磁共振成像繪製人類連線體的研究進行分類？
3.在已確定的大腦連通性分析工具包中，基於圖的方法有什麼意義？
4.隨著認知領域圖論的出現神經科學，在模擬人類認知和精神疾病方面研究了哪些應用？
5.從當前基於圖的人類連線體研究中可以學到什麼，這將導致進一步研究的主題？
理論背景:使用fMRI的連線模式
大腦連通性可用的計算方法分為兩大類:功能連線和有效連線。簡而言之，功能連線提供了關於空間遠端神經生理事件之間的統計相關性或時間相關性的資訊，而有效連線與大腦區域對彼此的直接影響有關。
功能連線
功能連線指的是來自空間上遙遠的大腦區域的BOLD訊號之間的時間相關性。fMRI研究中的功能連線方法大致分為基於模型的和探索性的。
基於模型的方法
基於模型的方法通常通過選擇一個或多個“種子”區域，然後使用預定義的標準確定種子區域和其他區域之間是否存線上性聯絡來識別大腦連線網路。儘管它們在識別功能連線方面被廣泛使用且解釋簡單，但對先驗知識的要求(尤其是rs-fMRI)、對種子選擇的依賴以及無法檢測非線性互動形式的缺陷，限制了所有可能的功能結構的發現。
相關和相干性
相關分析是測試功能連線的最傳統的方法，它是通過測量任何兩個大腦區域的BOLD訊號之間的相關性來定義的。當計算兩個序列在所有滯後的相關性時，這種方法的計算複雜度非常高。幸運的是，由於血液的血液動力學反應持續時間短，大量的fMRI研究已經通過只計算零滯後的相關性克服了這一缺點。此外，相關性對血流動力學反應函式(HRF)的形狀敏感，這導致不同個體和不同腦區之間的差異。而且在實際上沒有血流波動的區域中也可以觀察到高相關性也說明這種方法存在一定的侷限性。除此以外，大腦中不受控制的生理噪聲(例如，來自心臟和呼吸變化的噪聲)也會導致大腦區域之間的高度相關性。為了解決這些問題，有人提出相干性方法，它是頻域中相關的頻譜表徵。
統計引數對映（SPM）
SPM是另一種基於模型的方法，用於檢測神經成像資料中的區域特異性效應(如大腦啟用模式)，使用一般線性模型(GLM)和高斯隨機場(GRF)的組合。GLM通過對每個體素執行單變數測試統計來幫助描述空間連續資料的引數。GRF理論被用於解決在對大腦體積進行統計推斷時連續資料的多重比較問題，這種方法類似於用於分析離散資料的Bonferroni校正。
探索性的方法
與基於種子的方法相比，探索性方法不需要種子選擇。此外，可能有益於沒有時間或空間模式的研究，以及量化非線性神經元相互作用。
成分分析（Decomposition-based analysis）
主成分分析（PCA）可以用對資料方差影響最大的正交因素的線性組合來表示fMRI資料。每個因素包含時間可變性(或主成分)的模式乘以空間可變性的模式(或特徵圖)。建立的特徵圖反映了大腦的連通性架構。儘管PCA能夠探索全腦的連通性，但當對比度噪聲比較低時，PCA無法檢測到啟用。此外，如何選擇最優的成分數量也成為一個懸而未決的問題。因此，在fMRI研究中，PCA通常通過降維作為預處理步驟。另一種基於分解的方法，稱為獨立成分分析(ICA)，在rs-fMRI研究中引起了研究人員的注意。ICA和PCA的主要區別在於ICA中的成分應該儘可能獨立，違反成分獨立性會降低ICA的效率。此外，找到最佳數量的獨立成分是有爭議的，因為選擇少量的成分會對ICA結果產生顯著影響，特別是當用於解碼目的時。最後，ICA不能區分感興趣的訊號和不感興趣的訊號(例如，生理噪聲、無法解釋的訊號變化)，導致過度擬合和對統計顯著性的無效評估。為了解決這個問題，有人提出概率ICA，它允許在存在高斯噪聲時進行非平方混合。
聚類方法
聚類演算法的主要目標是根據BOLD時間程序之間的相似性將感興趣的體素或區域分組到不同的聚類中。層次聚類、k-均值、模糊聚類(模糊c-均值)、自組織對映、基於圖和自舉分析是fMRI研究中最著名的演算法。在這些方法中，使用最多的是層次和模糊聚類。層次聚類尋求基於聚集或分裂策略構建聚類的層次結構。雖然這種方法在存在呼吸或心臟噪聲的情況下表現出良好的效果，但是當檢查整個大腦的連通性時，其高計算複雜度是一個嚴重的限制。模糊c均值(FCM)的每個資料點對每個聚類都有一個隸屬值，而不是像k均值一樣完全屬於一個聚類。這種演算法通過更新成員資格和聚類中心直到收斂實現優。值得注意的是，鑑於MRI資料的非歐幾里德性質，在基於FCM的演算法中使用歐幾里德距離可能會導致無效結果。有研究者將聚類演算法的結果與基於分解的方法的結果進行了比較，並報告了高度的重疊。因此，未來的研究可能會更多地關注這些演算法，並通過消除上述問題，在人類神經科學中獲得更可接受的效能。
互資訊演算法（Mutual information , MI）
MI是一個資訊理論概念，它量化了兩個隨機變數之間的共享資訊(無向)。等效地，MI是一種不基於模型的探索性技術，不需要任何關於變數之間連通性模式的先驗假設，因此，它可以用於檢測線性和非線性相關性。
圖1.使用fMRI對功能連線和有效連線模式建模的現有方法的分類。每種識別的方法都可以用圖來表示，其中節點對應於皮層、皮下區域和邊緣表示(有向或無向)連線；因此，所有這些都可以用圖論方法進一步檢驗。
有效連線
有效連線分析的主要目標是評估大腦網路神經元單元之間的因果相互作用。該領域的研究有助於研究者更好地理解神經元動力學的潛在機制。
基於模型的方法
格蘭傑因果關係是最傳統的基於模型的定向互動方法，可以輕鬆實現。然而，由於其建模中的基本假設，將格蘭傑因果關係應用於fMRI資料時似乎有困難。分析有效連線的另外兩種基於模型的方法是動態因果模型和結構方程模型。儘管這些方法提供了一致的解釋，但它們高度依賴於先驗知識，因此它們在rs-fMRI資料分析中的應用是有限的。
格蘭傑因果關係（Granger casualty , GC）
GC的核心思想是，如果使用X和Y的歷史比單獨使用Y可以更好地預測Y，那麼X是“格蘭傑原因”。因此，來自一個腦區的過去資料可以幫助估計另一個腦區的當前狀態。由於取樣間隔和神經事件之間的時間不匹配，因果關係方法無法直接應用於fMRI訊號，因為它會導致預測BOLD訊號中的因果關係，而不是神經元反應。為了解決這個問題，通常通過對時間序列擬合線性向量自迴歸（VAR）來進行GC分析。但是，線性方法不適合在更高的時刻（例如方差）測試GC。非線性和非引數模型可以用於解決這個問題，但是一些因素可能會妨礙GC的神經解釋性，例如低取樣率，不同大腦區域HRF的潛伏期不匹配以及噪聲的存在。雖然目前GC是控制相關混雜因素時分析fMRI訊號的可行方法，但是在具體使用時還是需要小心的考慮一些相關的影響因素。
動態因果建模（Dynamic causal modeling , DCM）
DCM是基於一般的雙線性狀態方程，該方程量化了在預定刺激下一個節點的神經活動的變化如何受到另一個節點的啟用的影響。該方程涉及多種資訊，包括大腦區域之間的耦合、實驗條件導致的耦合強度變化以及對一個區域的直接影響。DCM提供了一個強大的統計平臺，可以估計大腦內部和外部連線的實驗調製，並執行貝葉斯模型比較來選擇最佳擬合模型。也許DCM最大的缺點是它不是探索性的，需要關於要實現的假設和模型規範的先驗知識。然而，最近出現了使用事後分析以更探索性的方式比較多個模型的趨勢，其中只有最大的模型被反轉，而所有簡化的模型將被快速搜尋。有人認為GC和DCM在分析因果相互作用中發揮互補作用。事實上，GC可以一般地用於任何特定的時間序列，以識別神經元單元之間的耦合，從而有助於洞察人腦在不同情況下的動態行為。然後，人們可以繼續以假設驅動的方式進行有效的連通性分析，以獲得使用DCM對神經元相互作用的進一步解釋。值得注意的是，雖然兩者都建立在模型選擇的基礎上，但它們有一個根本的區別。DCM中的模型選擇是基於所有模型之間的直接比較(Penny，2012)，而在GC中，這包括測試GC的存在，然後使用Akaike或貝葉斯資訊標準選擇VAR模型順序。
探索性的方法
過去檢測有效連線主要依賴於基於模型的方法，如GC或DCM。包括概率貝葉斯網路、馬爾可夫模型和轉移熵在內的探索性方法已被開發用於確定非線性形式的定向互動。由於其探索性，這些方法不需要關於連通性模式的先驗假設，但對大多數方法來說，fMRI時間程序之間的滯後互動可能是一個共同的缺點。
貝葉斯網路（Bayesian network , BN）
貝葉斯網路是一種概率模型，非常適合於通過有向無環圖來表示一組隨機變數的條件依賴性。每條邊表示兩個變數(節點)之間的依賴關係，任何一對節點之間缺乏聯絡都反映了條件獨立性。每個節點都有一個概率分佈:在根節點，這是先驗概率，而在子節點，這是條件概率。高斯BN和離散動態BN是該領域最常用的技術。由於高斯BN的靜態性質，它們不能明確地模擬大腦不同部位的多個過程之間的時間相互作用。與高斯BN相比，離散動態BN不受線性假設的限制，它可以通過一階馬爾可夫鏈對時間過程進行建模。然而，離散動態BN節點中多項式分佈的存在導致了資料的離散化，導致了巨大的資訊損失。為了克服這兩種方法的主要侷限性，有研究者提出了一種基於一階線性動態系統的高斯方法。
轉移熵（Transfer entropy , TE）
TE是一種基於資訊理論的測量聯合過程之間資訊傳遞的非引數方法。由於其非線性性質，即使兩個fMRI訊號之間存在廣泛的相互作用延遲，該方法也能夠正確檢測方向連通性。雖然對於高斯變數，TE和GC是相對等價的，但是對於高模型階數和更大節點數，TE需要的計算時間比GC少得多。此外，TE並不假設任何特定的模型作為相互作用的基礎，因此，與GC或其他基於模型的方法相比，TE對所有順序相關性的敏感性成為探索性分析的特權。然而，與基於模型的方法相反，由於其普遍性，在功能連線分析中更難解釋這一測量。
圖論:將大腦作為一個大型複雜網路的分析
圖論和網路分析的第一次應用可以追溯到1736年，當時Leonhard Euler解決了Königsberg Bridge問題。就這一點而言，一個圖由一組有限的頂點(或節點)組成，這些頂點通過稱為邊(或弧)的連結連線在一起。隨著電路和化學結構在其早期應用中出現有希望的結果，圖論現在在解決其他學科中的大量實際問題方面變得有影響力，例如運輸系統、社交網路、大資料環境、物聯網、電力基礎設施和生物神經網路。
使用圖論的複雜腦網路研究的轉折點可以追溯到“人類連線體”的引入。在圖論中，元素為零或非零的N×N鄰接矩陣(也稱為連線矩陣)表示具有N個節點的網路的頂點之間不存在或存在關係。通過從該矩陣中提取不同的指標，可以獲得所需圖(例如，人腦網路)的拓撲分析。基於頂點之間的連結是否攜帶方向資訊(例如，因果互動)，腦圖可以被分類為有向或無向(圖2)。到目前為止，由於定向網路推理的技術限制，大多數人腦研究都致力於無向網路。根據頂點之間的連結是否可以取不同的值，腦圖也可以分為加權的或二進位制的(圖2)。例如，在通過DTI獲得的腦白質解剖網路中可以使用各種資訊獲得加權網路，例如纖維數量、纖維長度和分數各向異性。
圖2.網路可以設計為二進位制（A）或加權（B）圖，並且可以表示不同區域之間的因果效應（C，D）的方向。
許多基於社會、生物和地球科學的網路有一個非常引人注目的組織，稱為“小世界”架構，這使得它們即可以具有規則網路的特點，也具有隨機網路的特點（圖4C）。小世界網路表示網路中每對節點之間使用最小邊數的最短路徑。在小世界網路中，聚類係數高，平均路徑長度短。這兩個特徵是滿足資源成本最小化和網路成分之間資訊流最大化之間平衡的自然過程的結果。有研究者詳細解釋了為什麼人腦網路具有小世界架構。解剖學上相鄰的大腦區域之間的代謝和連線成本低於遠處的大腦區域。理論上，大腦區域更容易與鄰近區域相互作用，以降低整體代謝成本，同時它們之間需要有少量的長距離連線，以加速資料傳輸。與理論研究一致，經驗研究也證明了在人腦網路中過多的短連線中，少數長連線是分散的。
圖論在神經科學研究中的主要能力通常是在構建了一個功能性的大腦網路之後才顯現出來的。可以使用幾個指標來評估不同網路的拓撲模式，例如：聚類係數、模組化、平均路徑、小世界性、分類性和節點中心性。一般來說，人們不能說哪些測量方法更適合研究大腦網路，但鑑於人腦的複雜結構，能夠代表大腦網路小世界特性的測量方法非常重要。這一關鍵特性是在中樞(即網路中高度連線的節點)的幫助下產生的，導致了局部聚類方法的出現。
利用fMRI構建功能性腦網路
在圖3中說明了在圖論分析中從fMRI中提取複雜網路的主要步驟。最初，對採集的功能磁共振成像資料進行許多預處理步驟，包括切片之間的時間校正、重新對準、影象配準、基於分割的歸一化和空間平滑。需要注意的是預處理步驟的選擇和順序可能會影響最終圖指標測量的範圍。然後，為了探索大規模的大腦網路，應用了適當的分割方案，例如解剖學自動標記圖譜，將整個大腦劃分為幾個皮質和皮質下的解剖單元。然後通過平均該特定區域內的所有體素的時間程序平均作為該腦區的時間序列。接下來，執行在前面部分中回顧的連通性方法之一，諸如相關分析，以確定大腦不同腦區間的時間序列的成對關聯。然後通過對相關矩陣的值進行閾值處理來獲得二進位制連通性矩陣(即鄰接矩陣)。最後，可以使用大腦連線工具箱獲得表徵大腦網路連線的區域性和整體架構的關鍵拓撲屬性。
圖3.基於fMRI資料的腦網路結構示意圖和圖論分析。
在處理(B)原始fMRI資料(A)並將大腦劃分成不同的區塊(C)之後，從每個區域(D)提取幾個時間程序，以便它們可以建立相關矩陣(E)。為了降低複雜度和增強視覺理解，分別構造了二元相關矩陣(F)和相應的功能腦網路(G)。最後，通過量化一組拓撲測量，對大腦的連通性網路(H)執行圖形分析。
圖指標的計算（Computation of Graph Measures）
最常用的表徵功能性腦網路的圖指標分為兩大類：整體屬性和區域性屬性。這些標準大多適用於任何型別的二進位制、加權和定向網路。
全域性屬性
全域性指標主要旨在揭示:(a)功能分離；(b)大腦網路內資訊流的功能整合；(c)小世界屬性和(d)網路抗故障能力。功能分離指的是網路元素形成專門社群的程度，而整合提供了對整體資訊通訊效率的洞察或組合分散式資訊的能力。聚類係數和模組性是量化腦網路中拓撲隔離特性的最常見的指標(圖4A)。在腦網路中，解剖上相鄰或功能上相連的區域通常被認為是模組。各種研究表明，基於模組化結構的網路通常反映了小世界網路的特性。另一方面，功能整合通常由量化全球資訊整合能力的特徵路徑長度來衡量(圖4B)。小世界屬性顯示了網路分離和整合之間的最佳平衡(圖4C)。網路的同配性指數衡量了當網路中主要成分受到破壞時的網路彈性，這是網路科學中最重要的問題之一，它反映出網路抗干擾的能力(圖4D)。
圖4.圖論的全域性指標。
(A)群集係數，量化給定節點的多少鄰居是互連的，並測量區域性群集(即，節點的鄰居可以構建完整圖的程度)；模組性，其與稱為模組的節點叢集相關，表示在群集內具有密集的互連性，但是在不同群集中的節點之間具有稀疏連線。一方面，某一模組內的密集通訊增加了區域性分塊的能力，從而提高了該模組的資訊傳輸效率。另一方面，不同模組之間的一些連線整合了全腦的資訊流，這與圖中的平均路徑長度的減少相關聯；
(B)整合指標包括特徵路徑長度，該指標測量資訊傳輸的潛力，被確定為跨越所有節點對的平均最短路徑長度。
(C)規則網路(左)表現出高的聚類係數和長的平均路徑長度，而隨機網路(右)表現出低的聚類係數和短的平均路徑長度。小世界網路(中間)顯示出了規則網路和隨機網路之間的中間平衡(即，它們由許多短距離鏈路和幾個長距離鏈路組成)，反映了高聚類係數和短路徑長度。
(D)同配性指數衡量網路在其主要成分(即，其頂點和邊)中能夠抵抗故障的程度。值得注意的是，當特定中樞崩潰時，分類網路中的中樞之間的通訊會覆蓋彼此的活動，但是由於易受攻擊的中樞的存在，非分類網路中的效能也將急劇下降。
區域性屬性
在網路科學中，中樞是指具有高節點中心性的節點，因此會深刻影響網路拓撲。網路的樞紐節點根據各自定義的參與係數的高低分為兩類:樞紐節點和區域性中樞（provincial）節點。樞紐節點傾向於互連不同模組之間的節點，而區域性中樞節點負責連結同一模組中的節點(圖5A)。
檢測網路中的中樞節點最簡單的方法是計算節點度，即計算連線到每個節點的邊。此外，繪製某個網路的度（degree）分佈P(K)提供了關於該網路中是否存在樞紐的有價值的資訊，例如，無標度網路中多個高度節點的存在伴隨著冪律分佈。此外，用於衡量節點中心性的其他常用指標包括：節點中介性、接近中心性、特徵向量中心性、參與係數和PageRank（網路的一個演算法）(圖5B)。
圖5.網路中心的基本概念。
(A)中樞是指具有高度節點中心性的節點，可以使用不同的衡量標準進行識別。
(B)度中心性定義為節點的鄰居數。中介數中心性通過計算網路中包含給定節點的所有最短路徑的比率來衡量節點在獨立群集之間充當橋樑的角色。接近中心性量化了連通圖中的給定節點訪問所有其他節點的速度，因此節點越中心，它與所有其他節點的距離就越近。特徵向量中心性是考慮節點連線的中心性的自參考度量，因此連線到中心節點會依次增加一個節點的中心性；紅色節點比灰色節點更中心，儘管它們的度數相等。節點的參與係數表示其連線在不同模組之間的分佈。PageRank是特徵向量中心性的變體，Google搜尋使用它來確定頁面的重要性；無向圖的PageRank在統計上類似於度中心性，但它們通常是不同的。注意，在所有情況下節點的大小都與節點度成正比，並且紅色節點(特徵值中心性除外)相對於相應的中心性定義是最中心的，即使它們的度很低。
結果
根據Prisma指南，圖6顯示了確定、篩選和選擇納入本綜述的研究的摘要。
圖6. 本文中使用的方法和選擇過程的流程圖。
所有研究的研究特徵樣本大小從5到763名參與者不等。在所有研究樣本中，參與者的平均值、模式、中位數和標準差分別為116.73、40、60和158.87。納入的研究發表於1998年至2018年，並組織成三個分類法(圖7)。
圖7.納入研究的分類
使用Cochrane Collaboration工具評估每個試驗中的偏差風險(圖8)。這些文章被分類為：(A)低偏差風險，(B)高偏差風險，或(C)每個領域的不清楚的偏差風險。
圖8.使用Cochrane Collaboration的評估偏差風險。
為了觀察主題的演變，圖9顯示了每年審查的出版物的數量。這個數字說明了研究人員對人類連線組研究的特別關注，特別是自2009年以來，圖論分析在複雜大腦連線的拓撲探索中表現出很強的新興作用。大多數文章集中在2009年至2018年之間(92%的入選出版物)，預計未來幾年這一數字將大幅增加。人類連線體專案(HCP)於2009年在美國國立衛生研究院的贊助下啟動，這與這些發現是一致的。
圖9.每年論文選集(出版趨勢)。
圖10顯示了頂級關鍵字的Pareto分析。受益於圖論的功能磁共振研究：
(a)大多在靜息態下進行，而不是在實驗任務中進行，這符合HPC的說法；
(b)更多地關注功能連線而不是有效連線；
(c)認為小世界屬性在構建人腦架構中起著關鍵作用。
圖10.熱門關鍵詞的Pareto分析。fMRI,功能磁共振成像; DMN,預設模式網路; ADHD,注意力缺陷/多動障礙; MCI,輕度認知障礙; SVM,支援向量機; ICA,獨立成分分析。
圖11顯示了示例中的引用分析。樣本中被引用最多的作者是Olaf Sporns、Karl Friston、Yong He和Edward T Bullmore，分別有17、15、14和13篇參考文獻。
圖11.參考文獻的作者頻次。
討論
圖論的認知和行為應用
最近在神經成像方面的進展與圖論方法相結合，為從區域間大腦相互作用的角度研究人類認知和行為的神經機制開闢了新的途徑。認知包括通過思維、經驗和感官進行知識同化和整合的一系列神經活動。認知包含：注意力、理解、記憶、決策、推理、判斷和執行功能的表現。
1.人類智慧和大腦拓撲
人類智慧是指人類認知的奇妙而微妙的功能，其一般特徵是複雜的推理、概念思維和快速的從經驗中學習。對腦成像研究的早期綜述已經將人類智力與空間分佈區域的結構和功能聯絡起來，表明幾個區域之間相互作用的可能重要性，特別是在額葉和頂葉區域。最近，許多研究集中於描述一般智力個體差異的內在功能網路中一般智力能力和小世界特徵之間的關係。根據這些研究，更好的智力表現與更短的特徵路徑長度、中樞區域在突顯網路中的節點中心性以及額葉和頂葉區域之間的功能整合效率有關。通過對rs-fMRI資料的分析，有研究發現智商與注意相關網路中的節點屬性正相關，與預設模式、情緒和語言系統中的節點屬性負相關。然而，儘管這些發現表明，一般智力受到空間分佈區域的功能整合的深刻影響，但它們不能提供足夠的資訊來說明人類的智力表現是否以及如何與大腦的模組化結構相關聯。為了解決這個問題，有研究者提出，智力涉及不同大腦模組內部和之間(特別是在頂葉和額葉區域)功能連線的節點特徵，而不是整體模組化屬性或不同節點型別的全腦比率。
2.生命週期中的拓撲變化
從出生到成年，人類大腦在一生中經歷了顯著的功能變化。為了模擬功能性連線體的生命軌跡，多項研究通過rs-fMRI在主要位於預設模式、注意、感覺運動和視覺區域的高度連線中樞節點檢測到了與年齡相關的顯著變化。他們中的大多數人還報告說，在健康受試者成年之前，區域性效率和富人俱樂部係數（club coefficient）(衡量連線良好的節點之間相互連線程度的指標)是遞增的，然後隨著年齡的增長而下降，但除了出生後的最初幾年，全域性效率在整個生命週期內幾乎保持不變。
此外，長連線和短連線之間的反向變化軌跡表明，隨著年齡的增長，大腦功能網路會不斷重組，從而導致個體一生中顯著的行為和認知差異。關於模組化，有些不同的發現。一些人認為，在大腦發育和衰老期間，模組化幾乎沒有變化，而另一些人報告了線性下降趨勢。在這方面，結合其他功能神經成像技術，以及進行結構功能研究，將有助於闡明發育階段認知和行為差異的神經基礎。
3.工作記憶效能和網路效率
工作記憶是一種臨時儲存和操作資訊的心理過程，這些資訊是執行推理和決策等複雜認知任務所必需的。Stanley等人(2015)在n-back實驗中，通過量化他們大腦網路的區域性和全域性測量，比較了年輕人和老年人工作記憶的功能。他們證明，在兩組中，區域性效率越低，工作記憶的表現就越好。相反，在年輕人中，整體網路效率與工作記憶能力正相關，但在老年人中略有缺陷。Markett等人(2018)為了證明右側頂內溝是對工作記憶負荷的操作作出反應的區域，利用rs-fMRI表明該區域的中心性指標與工作記憶容量呈負相關。在另一項fMRI研究中，龔等人(2016)通過測試工作記憶(中央執行)和注意力相關(突顯)神經網路的整合，分析了從動作視訊遊戲中主動學習如何影響大腦的神經可塑性。通過評估高階玩家和業餘玩家之間的圖論特性，他們發現長期的遊戲能夠增強工作記憶和注意力系統之間的功能整合。
4.認知負荷對大腦模組化的影響
近十年來，不同認知任務下的人腦拓撲結構的動態變化研究引起了廣泛關注。研究者認為，功能性腦網路在保持模組化結構的同時，也能夠靈活地適應認知需求。在動態變化過程中，擁有多個聯結器(內部模組)樞紐的頂葉和額葉大腦區域被識別為通過調節其全腦連線在認知過程中發揮關鍵作用。例如，在工作記憶任務中認知負荷的強化與大腦網路不同模組之間的整合增強相關。此外，額葉區域的靈活性和模組間整合與工作記憶任務的高績效相關。
在精神狀態分析方面，值得注意的研究表明，通過比較經歷非快速眼動睡眠和清醒狀態的個體的功能性腦網路，模組化與意識水平負相關。所有這些發現的共同點是，認知負荷或意識水平的增加會帶來神經網路更大的全域性整合(即減少模組化係數)。然而，還需要進一步的研究來證明這一說法的可靠性。
5.預設網路在行為表現中的作用
利用fMRI資料比較認知任務和靜止狀態下的大腦拓撲變化，有助於識別影響人類行為表現的區域。Desalvo等人(2014)使用了一種基於圖表的方法來探索與休息相比，健康參與者在做語義決策時大腦功能組織的變化。他們觀察到，差異通常與語言相關區域和DMN區域有關。更重要的是，他們發現在決策過程中，這些區域的內部模組間的交流更頻繁(例如，分散式連線的減少)，而內部模組間的交流在靜止狀態下更頻繁。此外，Lin等人(2016)分析了健康受試者在休息時和進行注意任務時，認知行為是否與DMN的功能連通性相關。通過量化DMN內的靜態和動態節點特性，他們揭示了預設網路，特別是後扣帶區域，對人類認知表現的重要性。最後，Sadaghiani等人(2015)通過一個連續的聽覺檢測任務，研究了基線連通性模式的持續改變與行為表現之間的關係。有趣的是，他們的結果表明，與聽覺命中和無任務休息相比，在未命中前模組性(即提高整合效率)有所降低，並且主要在DMN區域和視覺網路中。這些發現增強了我們對DMN在休息和任務中的行為表現中的關鍵作用的理解;然而，在更復雜的認知任務中，如推理和執行功能，它與其他大腦區域的聯絡還需要進一步研究。
神經和精神疾病中大腦網路的紊亂
由區域性但相互聯絡的特殊區域組成的大腦連線的斷開會導致功能障礙，與非典型的腦分佈區域整合有關。Catani和Ffytche(2005)提出了大腦網路失連線帶來的症狀，並指出許多神經障礙可以通過這些綜合徵來解釋，這與神經病學和精神病學先驅Meynert、Wernicke和Dejerine的研究一致。複雜大腦網路領域的研究已經證明，使用rs-fMRI分析網路屬性和從大腦拓撲中獲得的指標可以幫助神經學家區分精神障礙患者組和對照組。下面將討論一些使用圖論研究常見神經系統疾病的研究，包括：癲癇、阿爾茨海默病(AD)、多發性硬化症(MS)、自閉症譜系障礙(ASD)和注意缺陷/多動障礙(ADHD)。然而，在近期的圖論文獻中也發現了其他精神障礙的特徵，包括精神分裂症、帕金森病、失眠、重度抑鬱症、強迫症(OCD)、邊緣性人格障礙(BPD)和雙相情感障礙等，但是這些疾病方面的圖論研究貢獻還較小，因此本文中沒有涉及。
1.癲癇
癲癇是一種慢性神經系統疾病，伴有大腦活動異常，導致反覆發作和偶爾失去意識。顳葉癲癇(Temporal lobe epilepsy, TLE)是一種最常見的癲癇形式，伴有部分癲癇發作。在兩項使用網路分析的有趣的rs-fMRI研究中，Vytvarova等人(2017)和Dong等人(2016)描述了基底神經節丘腦皮層迴路對TLE中全腦功能連線的貢獻。雖然檢測和清除致癇性病變區域對於消除癲癇發作是必要的，但許多研究表明，癲癇發作源於致癇網路的異常，而不是病變;因此，40%的癲癇手術患者在5年內癲癇復發(Spencer, 2002)。因此，應用圖論，結合臨床放射學發現，有助於更好地理解局灶性癲癇(尤其是TLE)認知下降背後的網路機制，並提供有前景的診斷生物標誌物。
Vlooswijk等人使用rs-fMRI檢查了TLE患者的小世界屬性。與健康受試者相比，他們發現癲癇患者的區域性網路連線和全域性連線都出現了中斷。他們證實了癲癇患者的認知能力分數和腦網路資訊處理表現之間的聯絡。其他實驗也表明了平均路徑長度和認知能力之間的相關性。綜上所述，這些結果支援了局域性癲癇不是由於腦網路的區域性中斷造成，而是由於腦網路的整體變化導致了認知障礙產生這一假設。除了TLE之外，其他型別的癲癇如兒童缺位癲癇(CAE)和睡眠相關超運動癲癇(SHE)最近也被進行了研究。CAE是一種常見的全身性癲癇綜合徵，其特徵是突然發生的意識嚴重損害，但不喪失身體張力，出現在其他健康的學齡兒童中。Wang et al.(2017)比較了CAE患者與健康對照組的中心性指標，並假設CAE患者DMN和丘腦內的樞紐節點明顯受損。在其他工作中，Evangelisti等人(2018)也發現了患者主要在基底神經節和邊緣系統發生的拓撲改變。
2.阿茲海默症
AD是一種慢性進行性的神經退行性疾病，導致大腦記憶和認知功能缺失。AD可以被描述為一種網路連線斷開的綜合徵，因為患者的大腦結構和功能連線結構發生了改變。自然衰老與一些認知能力下降有關，但如果這種低效率在一個人的大腦中惡化，一個人可能會經歷輕度認知障礙(MCI)，這是年齡相關的認知能力下降和痴呆之間的中間階段。統計調查報告，65歲以上的成年人中有15%經歷過遺忘型MCI(遺忘型MCI或非遺忘型MCI)，其中超過一半的病例在5年內轉變為痴呆。在MCI患者中早期發現AD可以通過疾病治療預防這些損害的進一步發展。幸運的是，圖論和rs-fMRI的結合已經能夠作為這種疾病的生物標誌物之一，從而揭示在AD症狀出現之前就存在大規模的網路連線的斷開。
通過檢查大腦網路在功能連線上的特徵，研究人員得出結論，AD患者表現出特定的中樞腦區的退化，聚類係數降低，路徑長度非常接近隨機網路的值。此外，其他研究顯示，AD中的認知障礙與模組互聯能力薄弱、樞紐破壞以及預設網路的顯著改變有關。與這些發現同時出現的是長距離功能連線的全球減少，尤其是額葉和腦尾區之間的連線。總的來說，AD患者腦功能結構的退化和隨機化，顯示了全腦資訊整合的巨大損失。這些結果與前後斷開現象及其在AD中的作用高度相關。
此外，作者將圖論方法與先進的機器學習方法(此處為支援向量機)相結合，利用rs-fMRI對AD患者進行腦功能改變和分類。此外，通過對由MCI轉換為AD (MCI轉換)和穩定MCI (MCI非轉換)的MCI個體的大腦網路進行統計分析，他們確定了這種轉換的基礎區域。綜上所述，這些論文突出了基於rs-fMRI連線分析，顯示出了將圖論與機器學習相結合用於AD早期檢測的有效性。
3.多發性硬化症
多發性硬化是一種慢性、退行性、異質性的中樞神經系統的免疫性疾病，可導致身體、精神或精神方面的問題。MS的功能恢復是通過再髓鞘化和功能重組來修復損傷而實現的，這是該疾病的顯著特徵。MS中基於圖論的功能連通性研究大多是對rs-fMRI資料的分析。在其中一項研究中，Schoonheim等人(2014)使用特徵向量中心性對映(ECM，也翻譯為特徵向量中心度演算法,特徵向量中心度演算法是一個用來度量節點之間的傳遞影響和連通性的演算法
特徵向量中心度演算法是第一個考慮節點傳遞影響的中心度測量方法（而不是考慮節點的直接重要性)，根據網路的連通模式對感興趣的大腦區域進行了分類，並報告了特定區域中心性的MS相關差異。因此，感覺運動區和腹側流的ECM值降低與臨床殘疾有關。相比之下，丘腦和後扣帶回的中心性增強，以及與低中心性區域的連線性增強。
在另外兩項研究中，Shu et al.(2016)和Liu et al.(2017)比較了臨床孤立綜合徵個體(即MS早期)和MS患者的功能連線體的拓撲變化。他們的圖論分析結果顯示，網路組織的紊亂在MS早期就出現了，其程度相對於MS較輕，而且網路改變的程度僅與MS患者的認知障礙和身體殘疾相關。Eijlers等人(2017)試圖證明功能網路層次的異常如何與多發性硬化症患者的認知障礙相關，患者被分為三類:認知受損、輕度認知受損和認知保留。度中心指標顯示，三組患者的枕區、感覺運動區和海馬區都比健康對照組的中心性差，而認知障礙患者與其他組相比，在構成DMN的區域中出現了廣泛的中心性增長。度中心指標的結果發現，三組患者的枕區、感覺運動區和海馬區都比健康對照組的中心性差，而認知障礙患者與其他組相比，在構成DMN的區域中出現了廣泛的中心性增長。他們的結果可以被解釋為反映了認知受損患者功能網路的標誌性改變，DMN的相對重要性(中心性)增加了。總之，在感覺運動、扣帶和額顳葉皮層以及丘腦中觀察到腦網路拓撲引數的重大變化。丘腦通常被認為是幾個皮層和皮層下區域之間的中繼器官，參與多種神經功能，如運動、感覺、綜合和更高的皮層功能。因此，丘腦變性可能導致MS患者的認知功能障礙和身體殘疾，甚至在疾病的早期階段這種影響就已經出現。
4.自閉症譜系障礙
ASD是一種複雜的神經發育障礙，其特徵是溝通和行為困難。在過去的十年中，ASD的日益流行強調了醫學評估的必要性，以確定這種疾病的症狀和體徵。然而，由於症狀和神經生物學特性的不確定性，孤獨症篩查可能面臨挑戰，因為這些特異性會導致自閉症患者的神經基礎有很大的異質性。在自閉症的神經生物學研究中，基於圖論的rs-fMRI研究對自閉症探索的貢獻是可觀的。Rudie等人(2013)和Keown等人(2017)比較了ASD患者和健康對照組的腦拓撲結構。他們得出的結論是：ASD的模組性、聚類係數和區域性效率相對降低(即特定模組內資訊傳輸效率低)，而全域性通訊效率提高(平均路徑長度變短)。再如Redcay et al.(2013)通過分析青少年ASD的前額腦區，觀察到間性中心性和區域性連線增加。ASD中樞紐節點的結構發生了顯著變化。總之，在區域性和全域性指標中都報告了自閉症大腦功能結構的異常。考慮到受試者之間區域性引數差異巨大，這些區域性引數是否可以單獨作為ASD篩查的生物標誌物尚不清楚。為了回答這個問題，Sadeghi等人(2017)研究了從rsfMRI資料中提取的區域性全域性指標，發現只有區域性指標存在顯著差異。
5.注意缺陷/多動症
全球大約有3%的兒童患有多動症。Wang et al.(2009)率先利用rs-fMRI圖論方法，探索了ADHD患者和健康對照組全腦功能網路的連通模式。他們的研究發現兩組的功能性網路都表現出小世界屬性。然而，相對於健康受試者，ADHD患兒的大腦網路的區域性效率更高，但全域性效率有下降的趨勢，表明該病理中全腦功能網路發育遲緩。此外，Wang et al.(2009)通過對節點指標的測試，發現前額葉內側、顳葉和枕葉皮質等區域的節點效率出現了區域性的降低，而額下回的節點效率則比對照組更高。
結構MRI研究以及青少年ADHD的預設網路連線也進一步報道了ADHD青年大腦結構和功能的成熟延遲。考慮到最近在多動症青少年中觀察到的大腦半球間不對稱模式存在顯著差異，大腦半球間成熟率的差異也可能是多動症大腦的特徵。Fair等人(2010)通過rs-fMRI分析，詳細研究了DMN的區域間連線模式，並注意到與健康對照相比，ADHD兒童的前後連線有所下降。在另一項研究中，Fair et al.(2013)對有兩種不同ADH表現，即注意力不集中和合並表現的兒童的功能網路使用程度指數進行了區域連通性分析。雖然兩種亞型表現出一些重疊(尤其是在感覺運動網路中)，但合併的ADHD在中線DMN成分中表現出非典型模式，而注意力不集中的ADHD在背外側前額葉皮層和小腦中表現出非典型連通性。與ADHD兒童的研究結果相反，Cocchi等人(2012)並未發現與健康對照組相比，成人ADHD全腦功能網路的整體特徵有任何顯著變化。
除了對特定腦區的研究外，Tomasi和Volkow(2012)從ADHD-200資料庫中計算了ADHD兒童和健康對照組所有大腦體素的皮爾森相關性。然後根據解剖距離將連線係數分為長程和短程，構建相應的功能連通性密度。他們發現多動症兒童在DMN、背側注意網路和小腦中有較弱的相互連線(長期和短期)，而在獎勵網路中有較強的短距離連線(腹側紋狀體和眶額皮層)。應用非負矩陣分解的研究也報道了ADHD患者DMN的改變。在另一項研究中，Di Martino等人(2013)在ADHD和ASD組的楔前葉中觀察到類似的中心性異常，而ADHD患者在右側紋狀體/大腦皮層中表現出更高程度的中心性。最後，Colby等人(2012)提出了一種結合基於功能和結構的圖形特徵以及人口統計資訊的機器學習方法，用於預測ADHD-200資料庫中健康兒童的ADHD患者狀態。
通過對上述研究結果的解讀，可以得出ADHD兒童的功能連線體具有網路配置正則化的傾向，而ADHD成人在整體結構上與健康個體沒有顯著差異。同時，在兒童ADHD和成人ADHD中，尤其是在注意力、預設模式、感覺運動、紋狀體和小腦網路中，都發現了不同腦區節點屬性的變化。
未來的挑戰和方向
總的來說，採用圖論方法的實驗在不同疾病的神經基礎上較為一致的結論表明，這一方法很有希望在未來的fMRI研究中建立一個全面和可持續的模型。然而，有時很難整合所有病理腦網路的研究結果，因為當影響實驗的因素不同時，結果並不一致。例如，患者的人口學因素(如年齡、性別、文化程度等)、疾病特異性特徵(如病程、病程、嚴重程度、殘疾程度等)、樣本量、網路結構等在各個研究中存在很大差異。以網路構建為例，忽略連通性矩陣中的負項很可能導致有價值資訊的丟失(Shu et al.，2016)。為了克服這些異質性並提高研究結果的可靠性，可以在各個研究之間進行更一致的比較。此外，還有一些腦影象庫用於大腦網路連線性領域的成對研究，可以通過基於圖論的各種工具進行探索。
雖然計算方法在fMRI分析中的重要性在過去十年中已經很明顯，但它並不總是與fMRI資料的豐富性相匹配。早期的方法大多忽略了預測模型的能力，以更好地理解神經表徵的分散式和動態性質。最近，一些理論驅動的技術開始強調機器學習、演算法優化和平行計算在fMRI分析中的突出作用。因此，採用現代技術：如多體素模式分析(MVPA)、卷積神經網路(CNN)、生成模型和實時分析，然後將它們與圖論概念相結合，可能會開啟新的實驗方法，改變我們對人腦網路複雜特性的理解。
圖論研究中的另一個挑戰是，如何在定義網路節點和構建大腦網路時達成共識(Hayasaka and Laurienti, 2010)。不同的分割方法會導致人腦網路的拓撲性質不同，其結果取決於網路的解析度。然而，為了更好地洞察，人們可以通過在不同空間尺度上應用多個分割方案，特別是那些高解析度的方案，來評估主要發現的再現性。此外，節點腦區的規範性在發展研究中是極其重要的，因為在一個樣本中可能存在節點不同的情況，這可能會扭曲大腦網路。因此，保證腦連通性研究中圖分析可靠性的一個基本條件是網路節點的精確定義，這需要採用適當的分割策略。
除此以外，儘管結構通路被認為是功能連線模式的基礎，但目前的發現表明功能和結構組織中的拓撲特性之間不存在一一對應的關係。例如，在一些神經系統疾病如精神分裂症中，小世界網路異常甚至可能在功能和結構組織上顯示出相反的方向。關於這個問題，van den Heuvel等人在幾個精神分裂症功能研究中發現了局部效率和腦網路模組化的降低但全域性效率提高的證據。然而，他們對結構研究的回顧卻發現了相互矛盾的結果，例如，在網路一體化和全腦效率降低的同時，腦網路模組化卻出現了提升。此外，Shu等人(2016)聯合使用DTI和rs-fMRI檢測了MS和MS患者早期的結構和功能中斷，發現在MS早期表現出結構變化，而在此階段功能模式保持穩定。因此，需要對結構-功能關係的深入研究來幫助闡明這些研究中發現的功能和結構圖論指標的偏差，為以後的工作提供幫助。
總結：
在本文中，作者們首先討論了使用fMRI發現人腦網路中功能和有效連線性的計算方法的深入描述。在討論每種方法時，強調了它們的優點和潛在的缺點。然後，作為本文的重點，介紹了複雜大腦網路連線模式的圖論分析及其在神經科學中的應用。大腦網路拓撲結構被認為對認知表現、行為變異、實驗任務和神經紊亂(如癲癇、阿爾茨海默病、多發性硬化症、自閉症和注意缺陷/多動障礙)具有敏感的測量能力。圖論度量，如節點度、聚類係數、平均路徑長度、中心節點、中心性、模組化、魯棒性和協調性，可以被用來檢測大腦網路的拓撲模式，反映認知和行為表現。但是，當前人類神經科學中的圖論分析仍然面臨著許多尚未解決的問題，也限制了對這些方面的解釋和應用。例如結果的異質性、對腦區的分割策略、由於噪聲導致的腦圖統計的變異性、缺乏對結構-功能關係的關注、忽視網路密度和連線強度的變化以及腦網路的動態性。在未來的研究中解決這些侷限性將有助於我們加深對人腦功能神經網路的理解。
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