期刊名：MCP

發表時間：（2020年4月）

IF：4.828

單位：Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

物種：人

技術：LC-MS/MS Tandem Mass Spectrometry; label free quantitation

一、 概述：（用精煉的語言描述文章的整體思路及結果）

本研究以人iPSC神經元合成的外泌體為實驗材料，進行LC-MS/MS分析，展示了wt-Tau外泌體和m-Tau外泌體的蛋白質組學差異。研究發現了18個蛋白僅出現在m-Tau外泌體中，245個蛋白僅出現在wt-Tau外泌體中，329個蛋白在兩種外泌體中均被鑑定到。

二、 研究背景：（簡要介紹研究進展動態、研究目的和意義）

高磷酸化的Tau蛋白可聚整合神經原纖維纏結（NFTs），大腦中的NFTs和澱粉樣蛋白斑累積可導致阿茲海默症。iPSC神經細胞是用來研究由外泌體介導的Tau積累和增殖的模型，m-Tau可導致其NFTs明顯增多。最近的研究表明，外泌體與Tau蛋白的轉運有關。雖然m-Tau能通過外泌體轉運，但m-Tau是否能夠影響外泌體的蛋白組成還不清楚，為瞭解決這個問題，研究人員對wt-Tau外泌體和m-Tau外泌體進行了全蛋白質組分析。研究結果顯示m-Tau引起了外泌體蛋白的失調。

三、實驗設計：

四、研究成果：（重點圖表展示）

1、在m-Tau模型和control模型中，分別鑑定到347和574個蛋白，其中，329個蛋白在兩種模型中都鑑定到了，18個蛋白僅在mTau模型中鑑定到，245個蛋白僅在control模型中鑑定到。

2、對僅在m-Tau模型中鑑定到的18個蛋白進行GO註釋和KEGG通路分析，這些蛋白涉及轉運、免疫、蛋白結合和突觸囊泡等過程，而這些過程通常與阿爾茨海默症、神經退行性疾病有關。

3、對245個僅在control組中鑑定到的蛋白進行GO註釋和KEGG分析，GO biological process顯著富集到了定位和包括囊泡介導的轉運，GO molecular function顯著富集到了蛋白質結合、細胞黏附、鈣離子結合等多種結合相關的分子作用，這些蛋白並未在m-Tau模型中鑑定到，提示m-Tau可能阻止這些功能蛋白包裝到m-Tau外泌體中，從而使轉運和結合功能失調。245個蛋白中有234個蛋白有顯著的蛋白互作網路，其中互作最多的兩個蛋白為RHOA和AHSG，RHOA是控制細胞骨架和突觸可塑性的GTPase，AHSG與突觸、神經突的定位和表達水平相關。

4、對329個共享蛋白進行GO註釋，發現這些蛋白代表基本的外泌體功能，包括囊泡介導的轉運，胞吐作用和分泌過程，隨後對共享蛋白進行無標定量，結果顯示在m-Tau模型中，NCAN，OLFM1，ALDH2，ATP1A1，GNAO1和GSN明顯下調，COL3A1和NES明顯上調。這些發現表明，m-Tau通過上調和下調蛋白水平來調節外泌體過程。

五、文章亮點（結論討論）：

這篇文章證明瞭m-Tau的表達改變了外泌體蛋白質組，包括增減外泌體中的蛋白種類及調節蛋白水平。一些與阿爾茨海默症和神經退行性疾病有關的蛋白僅在m-Tau外泌體中出現，而將近一半的蛋白質在m-Tau外泌體中缺失，這些蛋白代表了定位、轉運、囊泡介導轉運的途徑，以及細胞粘附、複合物、鈣、整合素和訊號轉導中的蛋白結合功能，m-Tau通過某種方式阻止了這些蛋白包裝到外泌體中。確定m-Tau表達過程中可能導致的細胞蛋白質組變化，深入瞭解m-Tau表達和m-Tau外泌體對細胞神經毒性的影響，將是未來研究的重點。

閱讀人：樑玉婷