菌群代謝物和宿主：如何影響肝臟疾病？

文獻導讀

非酒精性脂肪肝 (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 是目前世界範圍內發展成為慢性肝病的一個主要病因。非酒性脂肪肝主要分為：非酒精性脂肪肝（NAFLD），非進展性NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一般患有NASH的病人後期發展成為肝硬化和肝細胞癌的機會更大，並且增加了病人的發病率和死亡率。結合代謝組學與宿主遺傳能夠更加深入瞭解NAFLD背後的發病機理，有助於為將來通過找尋靶向代謝物標誌物用以精準調控和治療肝臟性疾病提供科學參考。

文獻介紹

• ID: Novel link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD^[1]
• 中文名：腸道菌群代謝物與宿主基因組相互作用影響非酒精性脂肪肝患者的肝臟脂肪變性及肝纖維化
• 期刊：Hepatology (Open Access,肝臟病學領域)
• 年份：23 March 2018
• IF：14.079
• 通訊作者：Rohit Loomba 「研究領域：轉化醫學、非酒精性脂肪肝、基因組、巨集基因組、代謝組、脂質組」
• 通訊地址：Division of Epidemiology, Department of Family and Preventive Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California; NAFLD Research Center, Department of Medicine, La Jolla, California; Division of Gastroenterology, Department of Medicine, La Jolla, California

摘要

1. 到目前為止，已經報道了一系列腸道菌群與非酒精性脂肪肝相關的例子；
2. 那麼這篇文章的主要目的是在前人的研究基礎之上，通過前瞻性佇列研究來考察腸道菌群及其代謝物與作用於肝臟脂肪變性^[2]以及肝纖維化^[3]的模式；
3. 通過橫斷面分析，在發現群體中，發現56個代謝物中有6個是菌群代謝物對肝臟脂肪變性和纖維化相關，且受宿主遺傳的影響。然而在驗證群體中只發現6個代謝物與晚期肝纖維化相關，並且只發現3-(4-羥苯)乳酸在發現群體和驗證群體中結果是一致的；
4. 另外，影響肝臟脂肪變性的代謝物的共享基因效應值R_G為0.57，而對於肝纖維化時為0.54。並且在驗證群體中發現該代謝物與厚壁菌門、擬桿菌門和變形菌門相關；
5. 該文章為腸道菌群和3-(4-羥苯)乳酸與肝臟脂肪變性和纖維化之間的關聯提供了證據，並且發現該代謝物受到宿主遺傳的影響。

橫斷面分析（Cross-Sectional analysis）,常見於醫學和社會科學研究中，橫斷面研究同時也見於這樣的描述「cross-sectional study, transverse study and prevalence study」,用於對某個群體或者具有代表性的亞群在特定的時間點進行資料分析的一種觀測性研究。——翻譯整理自Wikipedia

材料與方法

主要結論與討論

主要發現

1. 作者發現了一種受宿主遺傳影響的，且由腸道菌群產生的代謝物3-(4-羥苯)乳酸在統計臨床上均與肝臟脂肪變性和肝纖維化顯著相關；
   
2. 揭示了NAFLD相關的纖維化變性的疾病易感性和3-(4-羥苯)乳酸通路以及其與腸道菌群的密切聯絡背後的一般性遺傳基礎；
3. NAFLD與3-(4-羥苯)乳酸之間具有共享基因效應（宿主遺傳既影響NAFLD，也影響3-(4-羥苯)乳酸）為腸道菌群和NAFLD相關的纖維化變性之間的關係提供了新的視角
4. 或許可以通過對3-(4-羥苯)乳酸的靶向干預可以影響與NAFLD發生相關的共享遺傳和表觀遺傳通路。但是，還需要更大規模的資料去評估3-(4-羥苯)乳酸是否是調控疾病嚴重程度的因果代謝物，而不是僅僅對疾病有貢獻

本文論據支撐（來自於已發表文獻）

1. 研究發現NAFLD和血清代謝物均受宿主遺傳的影響，作者的結果也是建立在這些研究的基礎之上的，也是為了進一步說明肝臟脂肪變性和纖維化和血清代謝物質間是否存在其他的遺傳可能性以及共享的基因效應
2. 該研究除了驗證了前人報道的關於利用twins and family模型進行血清代謝物遺傳評估結果，並且還鑑定到了與酪氨酸代謝通路相關，由菌群參與產生的代謝物——3-(4-羥苯)乳酸，其和肝臟脂肪變性及纖維化相關。
3. 關於文中該氨基酸代謝產物——3-(4-羥苯)乳酸與菌群相關的結果，也可以和最近的一項研究互為補充，Liu et al.發現腸道菌群的改變和肥胖患者中氨基酸迴圈水平相關^[4]。
4. 近年來，腸肝軸（gut-liver axis）已成為NAFLD發展的重要組成部分。 發現腸道微生物組成的變化有助於NAFLD的進展。 研究發現在NAFLD患者中腸道微生物革蘭氏陰性細菌種類的比例較高，並且腸道微生物組的顯著變化與NAFLD，NASH和NASH相關的肝纖維化相關。 作者發現幾種細菌種類的丰度與3-(4-羥苯)乳酸的迴圈水平之間存在顯著相關性，包括先前研究中與晚期纖維化相關的細菌種類。 有趣的是，在本研究中，大腸桿菌的丰度與3-(4-羥苯)乳酸及苯基乳酸呈正相關。據報道大腸桿菌在體外能夠產生羥基苯基乳酸和苯基乳酸。此外，前人的研究結果已經發現大腸桿菌在晚期纖維化中的丰度顯著增加。 這些資料表明腸道微生物組改變，導致3-(4-羥苯)乳酸的迴圈水平改變，從而與NAFLD中的肝纖維化表型相關。
   
5. 該文結果說明，宿主遺傳與腸道微生物代謝產生的3-(4-羥苯)乳酸在NAFLD的遺傳可能性上存在聯絡。以前的研究表明，腸道微生物在家系間更相似。此外，Goodrich等人通過GWAS分析表明腸道菌群是受宿主遺傳影響的^[5]。迄今為止，代謝組學分析聯合GWAS研究已經鑑定了一些影響血液代謝物單核苷酸多型性位點（SNP）。然而，這些研究似乎還沒有評估腸道菌群和血清代謝物之間的關聯。腸道微生物組的遺傳特徵可以在一定程度上代表腸道微生物來源的代謝物的遺傳特性。然而，需要進一步的研究來確定腸道微生物改變，是否會導致血清代謝物與NAFLD之間的遺傳關聯。

優缺點

優點：

• 在這項研究中有幾個值得注意的優勢，包括使用兩個獨立互補，背景清晰的前瞻性佇列群體，並且嚴格的排除了有過量飲酒，脂肪性治療，病毒性肝炎和脂肪變性的繼發原因等病症的個體。Twin和Family佇列允許使用準確且可重複的非侵入性成像生物標記物用於肝臟的定量脂肪變性和纖維化來評估遺傳力估計和共享基因效應。經活組織檢查證實的NAFLD佇列允許使用肝活檢驗證和確認結果的相關性，因為肝活檢仍然是肝纖維化診斷的金標準。

不足之處：

• 這種橫斷面研究實驗僅能捕獲NAFLD不同特徵單個時間點的代謝組學情況。 因此，不可能確定3-（4-羥苯）乳酸是否是NAFLD發病機理中的因果代謝物。 此外，人類細胞僅產生L-型乳酸，而細菌分類中具有產生兩種構象的酶的能力的菌存在，並且不可能使用標準質譜方法來區分3-（4-羥苯）乳酸的2種立體異構體結構。
  最後，儘管在分析代謝物與疾病之間的相關性分析時校正了年齡、性別、肥胖及種族因素，但是不能排除潛在的其他混雜因素如飲食的影響。

• 需要進一步開展縱向佇列研究來確定3-(4-羥苯)乳酸在NAFLD發展中的作用以及3-(4-羥苯基)乳酸是否可以作為一種與肝臟脂肪變性和纖維化的垂直變化相關的可靠的靶向代謝物。

應用

• 在本文中，作者報道了一種新的由腸道微生物代謝產生的血清代謝物——3-(4-羥苯基)乳酸，該代謝物使用兩個獨立的佇列在肝臟脂肪變性和纖維化方面均具有統計學和臨床上顯著的共享基因效應。 但是需要進一步通過更大的樣本量來確定腸道微生物，3-(4-羥苯基)乳酸和NAFLD之間的精確遺傳機制。 因此，未來通過獨立佇列研究可以驗證並發現，評估3-（4-羥基苯基）乳酸是否可能是腸道微生物參與NAFLD相關纖維化的有用的非侵入性生物標誌物，以及它是否可用於監測微生物作為靶向治療影響NAFLD中的肝纖維化時反應。

原文連結與參考

[1] 點選檢視原文
[2] 肝臟脂肪變性
[3] 磁共振彈性成像及體素內不相干運動成像在肝纖維化的研究進展
[4] Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention
[5] Genetic Determinants of the Gut Microbiome inUK Twins

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