本文轉自與微信公眾號“質量教育學堂”，國際藥政通 質量教育學堂

正文如下:

長生生物醜聞曝光後，一個上市公司轟然倒下。公眾憤怒了，主席和總理批示了，董事長等十餘人被批捕了，後續追責仍在繼續。有一個問題，需要專家學者、監管機構和業內人士研討，那就是未來如何避免類似事件的發生，這是最為重要的根本問題。

曾幾何時，多少企業的口號是“質量是企業的生命”，最近這些年，似乎因為這句話太平淡了，已經很難看到。在藥品行業，質量具有無以倫比的重要性。質量不僅僅是企業的生命，質量更是患者的生命。藥品行業是挽救生命的行業，質量就意味著生命，質量不好就有可能害命。

談到這裡，必須要提到一句質量名言，“質量就是在沒有人看著的情況下依然做對的事

“Quality means doing it right when no one is looking.”

 ——Henry Ford

這句話道出了質量理念的最高境界，保證質量應該是企業中所有人員的自覺行動，而不僅僅是被迫而為。

作者：楊悅 教授

瀋陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任

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製藥行業應該加強質量文化建設

談到文化，多數人都覺得很虛，但是對於製藥企業來說，文化是決定企業生存的實實在在的根基。

一個僅僅追求經濟利益的製藥企業，即使做得再大，也許有一天會像長生生物這樣轟然倒下，這並不是聳人聽聞，這種先例在美國等發達國家也是屢見不鮮的。

一個企業的質量文化是否受重視，關鍵在於領導者。質量文化始於高層，並向下滲透，並不是自下而上建立的。

企業文化是由領導者創造的，領導階層最具有決定性的職能之一是創造、管理以及——在必要時——摧毀文化。（摘自《企業文化》 埃德加 沙因著）

長生生物的違法事實證明，這個企業的質量文化和質量體系是全面崩潰的，違反了疫苗生產的基本GMP要求，人為故意違法，性質十分惡劣。人們不禁要問，這些造假的人難道不怕嗎？他們預見不到使用這些產品的人面臨的風險嗎？他們不知道違法的後果嗎?不知道要承擔的法律責任嗎？

很難想象企業會為了提高疫苗產量而進行肆無忌憚的變更工藝，肆意造假（假記錄）。

在當今商業化氣息濃郁的社會裡，許多企業追求高效率地做事。但製藥行業是高風險行業，在追求多生產產品，更高效率做事的前提應該是專注於正確的做事。如果丟棄了這個基本原則，追求多和快就是危險的。長生生物恰恰丟棄了這個基本行為準則，沒有做正確的事！！！

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質量文化與質量體系的崩塌

如果在一個製藥企業中只有追求利潤的文化，而沒有質量文化，其質量體系必然是崩塌的。

製藥企業高風險，監管標準和法規要求越來越嚴格，然而，這些標準和法規往往是最低要求。製藥企業制定績效目標時，不能僅以滿足法規要求為目標，更應該知道風險，明確規定員工如何做?並嚴格遵照執行。

如果僅僅追求利潤，偷工減料、以次充好、摻雜使假等就是獲得利潤的最快捷方式，但卻是以質量作為代價。

質量體系是什麼？ICH Q10的核心是建立高效的藥品行業質量體系，歸結為：

（1）監控系統：能夠發現錯誤的人員機構、職責、監控裝置（自動化監測）；在這個系統中最關鍵的是產品放行人員，他應該具有質量一票否決權；這個系統中有無數個關口可以擋住不合格產品的出廠，包括驗收、檢驗、質量管理和每個操作人員。很遺憾，長生生物沒有有效的監控系統，因為是車間人員全鏈條參與造假，也許放行人也參與其中，最後一關也崩潰了。

（2）糾正預防措施：在製藥企業中，出現偏差是無法絕對避免的，出現偏差不怕，關鍵是通過分析，深入理解出現偏差的根源，採取糾正措施，特別是通過驗證，判斷措施有效性，預防再次出現偏差，這個過程要完整的記錄，不能只記錄正確的，掩蓋出現偏差的記錄。製藥企業不是不允許出錯，是出錯後要改正並預防偏差的再次出現。

（3）管理評審：企業應該處於持續改進當中，定期評估各種質量管理和控制的有效性，持續改進。

在上述三個基本質量體系要素之外，還有知識管理和風險管理工具。所謂知識管理就是從過去的失敗和成功的經驗中去總結，形成內部規範和檔案，特別強調，那些失敗的經驗同樣是知識，沒有失敗就沒有進步，失敗會讓我們更好的理解制藥生產的風險點，運用風險管理工具識別風險，控制風險。

有些企業對生產過程中失敗的經驗不重視，也是迴避的態度，原因很簡單，大家對藥品質量的風險認識仍然薄弱，不正視藥品行業高風險的事實，追求完美的生產記錄，偏差被隱藏和忽視，潛在的質量風險被掩蓋，問題一旦爆發將是致命性的。在製藥企業中，特別是在生產變更發生時（如增加或更換裝置、變更場地、變更工藝），越完美的記錄越應該引起警覺和懷疑。製藥行業不怕在生產場地內出現問題，怕的是發現不了問題，出廠的最終產品質量出現問題。

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監管反思

長生生物疫苗事件不僅僅是一個上市公司的倒掉，這個事件動搖的是人們對疫苗產業的信心，甚至整個中國製藥產業的信心，這是非常令人痛心的。甚至有人質疑藥品監管不力。如果這次事件讓我們清醒的認識到監管漏洞，那就一定要堵住漏洞，避免再次出現類似事件，保護公眾健康。

但是，監管機構無法避免所有的違法事件發生，因為人為故意的摻假即使監管機構加強檢查，批批檢驗也是不能百分之百避免的，摻假手段隨著科技進步不斷翻新，質量標準永遠是滯後的，國際化帶來的生產場地分散，遍佈全球各地，這都使藥品監管機構面臨挑戰。

目前，在國際上，沒有一個國家的監管機構可以保證藥品不出事，監管政策和法律的變革都是在大大小小的藥品事件之後發生的，在事件處置中吸取教訓，不斷改進。

召回、警告等都是正常的監管活動

讓我們看看美國FDA的情況，開啟FDA的網頁首頁你會嚇一跳，在熱點新聞下方，怎麼首先是召回和警告（Recall & Alert），點選召回，哎呀，僅僅7月份，FDA就釋出了27份召回通知啊，怎麼什麼產品都有問題啊，藥品、未批准藥品、食品、膳食補充劑（保健品）、器械等等，這27份召回公告中有預防性召回的，也就是說企業的產品沒有出現問題，但自檢的時候發現潛在風險，從而發起召回的。再點選警告信連結，FDA在7月份釋出了2份針對企業的警告信（截至28日）。

圖1 FDA首頁上的召回、警報、警告信入口

圖2 FDA 7月份釋出的召回資訊

FDA把自己叫做“公眾健康守門人（Gate Keeper）”。即便如此，FDA也在藥品事件中被指責，被質疑過，但FDA的統一權威監管體系（非屬地化）使其保持高標準、嚴要求的基本原則不動搖，發現違法、警示違法、處罰違法的權威地位受到社會的普遍認可。在萬洛事件發生後，FDA被質疑審評太快，遂採取強化藥品風險管理的措施力挽狂瀾；在肝素鈉事件後，FDA再次被質疑監管不力，風險溝通戰略和供應鏈安全被提上FDA戰略日程。FDA一直保持其監管者地位，強化申請持有人（MAH）主體責任，監督企業履行法律規定的責任義務，把違規企業、場地、個人剔除出製藥行業。

新出現的安全資訊應提前進行風險溝通

美國FDA天天召回，天天警告，怎麼美國公眾不覺得食品藥品不安全呢？這是基於美國社會對食品藥品安全的共識，食品藥品安全不是絕對的，食品藥品安全不等於沒有風險，只有儘早發現風險、企業召回產品，才能控制損害擴大；美國FDA已經把風險釋出的時間提前到“新出現的藥品安全資訊還沒有確認之時”，而我國是不可能這樣做的，因為這樣會造成公眾恐慌，企業也會反對。請大家想想，儘早公開風險，還是等調查完成後再公開風險，對患者來說哪個更安全呢？

FDA說：潛在危機的警報每天都發生，某種程度上，FDA的固定組織結構就是為了處理大大小小的緊急事件。在緊急情況下，保持個人的分工和職責與平時一致非常重要，而這種分工和責任在單位職能和職位描述中均已列明。

當前情況下，我國公眾在媒體炒作下，對藥品安全資訊存在過度反應，召回、修改說明書、檢驗不合格都會引起恐慌。監管機構為了應對危機必須採用超越常規的方式，如何不受媒體左右，建立常態化的危機處理路徑，更好的提高處理危機的效率。

美國FDA曾經發布召回某廠家某批號的心臟起搏器資訊，患者把FDA電話打爆了，問FDA各種各樣的問題，例如，已經裝上召回同批號起搏器的患者怎麼辦？要不要再通過手術取出來？安裝同一個廠家的但不同批號的起搏器怎麼辦？……。FDA召回某個農藥超標的蔬菜，但是，超市中所有的蔬菜都沒有人購買了，甚至造成很多人營養不良了。

這些問題跟今天我們遇到的問題多像啊！公眾的擔心是，注射了問題疫苗的相同批號怎麼辦？別的廠家的疫苗是不是也有風險？國產疫苗還能不能注射了？

擔心導致恐慌，加強風險溝通的關注點是患者和處方者、使用者，關注他們到底擔心的是什麼？他們想知道什麼?他們需要怎樣的指導和幫助？提高監管機構的風險溝通能力，對風險、獲益、不確定性、醫療對策建議進行綜合性的、客觀的溝通實在太重要了。疫苗事件中一個溝通障礙問題是疫苗生產、使用是分段管理的，溝通需要多部門配合，如何協同風險溝通訊息，既告知風險，又給予醫療對策是未來應重視的問題。否則就會出現，產品被控制住了，企業被追責了，但仍存後續應該補種與否的疑問、擔心、甚至恐慌。

轉變公眾對藥品安全的認知是一個長期的過程。公眾對召回和警告的認識不應該是負面的，召回是控制危害擴大的最有效的措施，召回也是企業負責任的行動，召回藥品和預防性召回藥品更是應該鼓勵的（也許檢驗合格，但仍存各種潛在風險）。政府部門應該提高風險溝通的能力，讓處於危機中的患者和公眾，知道如何應對發生在自己身上的、身邊的危機，使其不至於過度恐慌，找到適合自己健康狀況的解決路徑。企業的產品如果造成損害後果的，不應該推卸責任，應該依法予以賠償或補償。

費斯汀格法則認為，生活中有10%的事情是我們無法掌控的，而另外的90%卻是我們能掌控的。藥品安全事件屬於意外事件，我們無法掌控，而恐慌和抱怨就是那90%。在面對危機時，我們更需要冷靜，找到漏洞，吸取教訓，持續改進企業的質量體系，強化藥品監管體系。

開展六大體系的GMP檢查

質量體系是核心

長生生物的問題出現基於其質量體系的全面崩潰。如何加強針對製藥企業的檢查，在檢查中是否能發現問題?

我在看美國FDA釋出的警告信的時候發現，美國的藥品生產場地檢查是基於六大體系的檢查，即（1）質量體系；（2）設施和裝置體系；（3）原材料體系；（4）生產體系；（5）包裝和標籤體系；（6）實驗室控制體系。警告信也是按照這六大體系的檢查結果來發布的，六大體系缺陷中，質量體系缺陷是最不能容忍的缺陷，很多企業因為質量體系缺陷被永久禁止進入美國市場，不會再給企業整改的機會了，因為如果企業內部沒有建立有效的監控系統，它生產出來的產品就是不可靠的，一旦出廠危害無法估量。

美國FDA把檢查又分為全面檢查和簡略檢查。根據企業歷史合規情況，是否首次檢查等來安排檢查的體系覆蓋範圍。

全面檢查就是：質量體系+不少於3個其他體系；

簡略檢查就是：質量體系+2個其他體系；

國務院42號檔案中已經明確要求建立藥品監管職業化的檢查員隊伍，這支隊伍的建立是我國藥品檢查和監管是否有效的關鍵人員支撐，這支隊伍的專業性、經驗等將直接影響未來藥品監管的有效性，在藥品監管機構改革的關鍵時期，應該儘早建立這支職業化的檢查員隊伍，不能延遲！

這支職業化的檢查員隊伍如何建立？集中在國家局，還是一部分在國家局，一部分分散在省局，是固定編制人員（地方無編制怎麼辦），還是像原來一樣兼職？無論怎麼建，有一點是應該保證的，這支隊伍應該是穩定的，因為檢查是一項專業性非常強的工作，每個產品都有其自身的生產特點，沒有多年的檢查經驗積累，很難發現體系缺陷。

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結語

長生生物的違法者必將受到法律的嚴厲制裁！

我們的疫苗產業不能因為這個事件而停滯不前。縱觀國內外疫苗產業，國外已經上市的很多多聯多價疫苗品種，目前我國還未實現國產化，國際上癌症治療型疫苗也有個別上市，或處於研發管線當中，我國尚未有研發突破。

疫苗產業是戰略性產業，我國不能失去這個戰略領地。未來，疫苗監管改革一定要深入推進，應該探索疫苗等生物製品的上市許可持有人制度，對申請人條件、委託生產、持有人變更等進行區別於普通上市許可持有人制度的更為嚴格的限定，其核心是強化疫苗全生命週期的企業主體責任。

長生生物事件給我們製藥行業敲響了警鐘，藥品質量無小事，製藥行業從業者必須要達成共識，我們是尊重生命、挽救生命的行業！

製藥企業的管理者（董事長和總經理）應承擔起建立企業質量文化的職責，強化企業的質量體系，即使沒有被監管和檢查的情況下，也自覺地做正確的事情，嚴格執行GMP和高於國家標準的質量標準，企業才有長久的生命力。