號稱“癌中之王”的肝癌研究，終於又有了重大突破。

肝癌早期不易察覺，惡化過程極其迅猛，到了晚期很難有效控制，死亡率居高不下。

最近，廈門大學一項發表在頂級期刊《細胞》的論文，揭示了驅動肝癌起始的重要機制，對發現與鑑定早期腫瘤有重要臨床價值。

但這則重要進展背後，還有一個令人唏噓的故事。

論文的作者之一博士生劉清許，沒能看到文章發表就不幸離世。

本項研究工作起始與多個重要發現均由劉清許同學承擔完成，向劉清許同學致敬。

研究成果：解釋早期肝癌徵兆

肝癌的發作過程非常痛苦，著名演員吳孟達，就是因體檢時查出肝癌時癌細胞已擴散，治療無效不幸去世。

越早能通過早期症狀診斷出肝癌，治療的成功率也就越大。

廈門大學這項研究，發現肝癌早期病灶中普遍存在一種叫糖原 (Glycogen) 過度累積的現象

可以說是打破了學術界對腫瘤代謝的已有認知。

普通細胞主要通過有氧代謝從葡萄糖中獲取能量。

之前通常認為腫瘤細胞的快速繁殖會造成細胞“缺氧”，腫瘤細胞會轉向無氧代謝。這樣的異常代謝方式被稱為瓦博格效應（Warburg effect）。

德國科學家瓦博格因此發現獲得 1931 年的諾貝爾獎。

▲Otto Warburg

瓦博格當時推測這種代謝方式的轉變是癌症產生的原因。不過學界後來對此也有一些爭議，認為瓦博格效應更可能是癌變的結果，而不是原因。

廈門大學這次研究卻發現，早期癌變開始後，癌細胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在細胞記憶體儲起來，而不是像瓦博格的理論那樣大量分解掉獲得能量。

簡單來說，癌細胞會把更多食物儲藏起來，而不是當場吃掉。

糖原本來是人體儲存葡萄糖的一種正常形式，但癌細胞將過量的糖原積累起來會發生液-液相分離（LLPS，Liquid-Liquid Phase Separation）。

更進一步，LLPS 會造成抑制癌症的訊號通路 Hippo 通路失去活性，導致肝臟組織快速增生。

而該團隊的早期另一項研究曾發現，Hippo 通路失去活性的 3 個月內，肝臟會增大 10-15 倍，4-5 個月內 100% 產生肝癌。

兩項研究成果結合起來，也就是揭示了驅動早期肝癌發生發展的治病機理。

不過，目前由於沒有合適的標記物來標記和分離腫瘤細胞，因此對 Hippo 通路失活的具體機制做進一步研究很有挑戰性。

這也是團隊下一步的研究方向。

靈感：糖原儲存加速小鼠肝癌程序

這項研究的發現，得益於研究人員在分析小鼠體內肝臟腫瘤切片時，發現大腫瘤的糖原儲存竟然明顯小於小腫瘤的糖原儲存。

這就引起了研究人員的興趣。

他們同時也分析了人的肝細胞癌，發現糖原含量只在第一階段（早期）有明顯增加，在晚期的時候就會顯著減少。

為了確認這一情況，研究人員用了不少小鼠進行實驗，將它們各個階段的肝臟取出用於分析。

一方面，需要獲得由於糖原聚集 + 液-液相分離導致 Hippo 訊號通路失活的小鼠，確認糖原聚集 & 液-液相分離會明顯導致肝臟腫大。

健康的小鼠體內會有糖原分解酶 G6PC、PYGL，以及抑制癌症的 Hippo 訊號通路（包含 WW45，Mst1/2，Lats1/2），如果它們發生突變，就會導致體內糖原明顯累積、以及產生癌變。

研究人員會首先通過雜交等方法，獲得一些糖原分解酶 G6PC 和 PYGL、以及 Hippo 訊號通路重要蛋白 WW45 缺失的小鼠。

從下圖中小鼠的肝臟來看，在 G6PC 和 WW45 兩種物質同時缺失（△Alb）的情況下，肝臟會由於糖原聚集發生明顯的腫大。

同時，G6PC 和 PYGL 的單獨缺失，也會對肝臟重量造成影響。

然後，研究糖原儲存是否會加速肝癌發作。

從下圖來看（LSL-Kras G12D 代表 Kras 基因發生突變的小鼠），在 G6PC 缺失時，如果小鼠肝臟中已經發生癌變，那麼糖原的儲存會極大地加速腫瘤的生長過程。

最終結論表明，液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation）現象會造成重要抑癌的 Hippo 訊號通路失活，啟用下游的原癌蛋白 YAP，產生腫瘤。

也就是說，如果幾種糖原分解酶（G6PC、PYGL）缺失，肝臟就會開始累積糖原。

同時，重要抑癌的 Hippo 訊號通路的幾種蛋白失活，導致腫瘤產生，加之糖原累積，就會明顯加速腫瘤的生長過程，最終造成肝癌。

當然，這項研究目前還存在一定侷限性：

其一，這項研究主要針對“會儲存糖原”的組織，例如肝臟和肌肉組織（肝糖原/肌糖原）；但不確定那些通常不儲存糖原的組織，是否也存在這一現象。

其二，還需要確認增加糖原儲存是否改變了其他代謝訊號，以及致癌突變等行為如何影響糖原代謝。

其三，尚未有一種實時跟蹤糖原動態變化的方法，糖原探針或其他代謝物探針仍然亟待開發。

如果能在這些問題上取得進一步突破，或許也能給其他組織的癌變帶來新進展。

但還有一個遺憾的故事

該研究的幾名第一作者，包括博士生劉清許、李佳薪、張煒極、肖琛及博士後張世浩（目前為安徽醫科大學教授），均來自廈門大學生命科學學院。

其中，論文的通訊作者是周大旺與陳蘭芬教授，而福建醫科大學吳孟超肝膽醫院、海軍軍醫大學東方肝膽醫院等機構的教授和研究人員也對論文做出了不少貢獻。

然而，據廈門大學官方訊息，共同一作劉清許同學，沒能最終見證成果完成，他在研究論文中途（2020 年 6 月 11 日）患白血病離世。

這項研究工作的發起、及中間的多個重要發現，均由劉清許同學承擔完成。

離世前，他主動簽署了捐贈協議，成為一名“大體老師”（遺體捐贈者），將遺體捐獻給廈門大學醫學院繼續用於教學和實驗。

讓這項重要研究，從另一維度彰顯了科研精神。

與諸多網友一起，再次向劉清許博士生表示致敬~